ZOCOR 20 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Zocor 10 mg filmtabletta

Zocor 20 mg filmtabletta

Zocor Forte 40 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

10 mg szimvasztatin filmtablettánként.

20 mg szimvasztatin filmtablettánként.

40 mg szimvasztatin filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok:

Egy 10 mg-os filmtabletta 70,7 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz.

Egy 20 mg-os filmtabletta 141,5 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz.

Egy 40 mg-os filmtabletta 283,0 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Zocor 10 mg: halvány rózsaszín, ovális alakú, mindkét oldalán domború felületű, egyik oldalán „MSD 735” kódjelzéssel ellátott filmbevonatú tabletta.

Zocor 20 mg: sárgásbarna színű, ovális alakú, mindkét oldalán domború felületű, egyik oldalán „MSD 740” kódjelzéssel ellátott filmbevonatú tabletta.

Zocor Forte 40 mg: halvány téglavörös színű, ovális alakú, mindkét oldalán domború felületű, egyik oldalán mélynyomású "MSD 749" jelzéssel ellátott filmbevonatú tabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Hypercholesterinaemia

Primaer hypercholesterinaemia vagy kevert dyslipidaemia kezelésére, diéta mellett, amikor a diéta vagy az egyéb, nem farmakológiai módszerek (pl. testmozgás, súlycsökkenés) hatástalannak bizonyulnak.

Homozygota familiaris hypercholesterinaemia (HoFH) kezelésére diéta, és egyéb lipidszint-csökkentő kezelések (pl. LDL-aferezis) mellett, illetve abban az esetben, amikor ezek az eljárások nem javalltak.

Cardiovascularis prevenció

A cardiovascularis mortalitás és morbiditás csökkentésére, mind a normál, mind pedig az emelkedett koleszterinszinttel rendelkező, tüneteket mutató, atheroscleroticus cardiovascularis betegségben, vagy diabetes mellitusban szenvedő betegek részére, kiegészítő kezelésként egyéb rizikófaktorok csökkentésére, illetve más kardioprotektív terápiák mellett (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Zocor dózistartománya napi 10–80 mg, amit naponta egyszer, szájon át, este kell bevenni. Az adagolás módosításai, amennyiben szükségesek, legalább 4 hetes időintervallumokban történjenek, és az adag ne lépje túl a napi egyszer 80 mg-ot, este bevéve. A 80 mg-os dózis csak azoknál a súlyos hypercholesterinaemiában szenvedő, valamint a cardiovascularis szövődmények magas kockázatával rendelkező betegeknél ajánlott, akik alacsonyabb dózisok mellett nem érték el a kezelési céljukat és akiknél az előnyök várhatóan felülmúlják a potenciális kockázatokat (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Hypercholesterinaemia

A Zocor‑kezelést megelőzően a beteget standard koleszterincsökkentő étrendre kell állítani, és a diétát a kezelés alatt is folytatni kell.

A szokásos kezdő adag naponta egyszer 10‑20 mg, este bevéve. Azon betegeknél, akiknél az LDL‑koleszterin-szint nagymértékű (több mint 45%-os) csökkentése szükséges, a kezdő dózis 20‑40 mg is lehet, naponta egyszer, este bevéve. Amennyiben szükséges az adagolás módosítása, az a fentiekben meghatározott módon történhet.

Homozygota familiaris hypercholesterinaemia

Egy kontrollos klinikai vizsgálat eredményei alapján homozygota familiaris hypercholesterinaemiában az ajánlott kezdő napi adag 40 mg, este bevéve. Ezeknél a betegeknél a Zocor alkalmazható adjuváns kezelésként egyéb lipidcsökkentő kezelések (pl. LDL-aferezis) mellett, vagy akkor, ha nincs lehetőség ilyen kezelésekre.

Olyan betegeknél, akik lomitapidot Zocorral együtt kapnak, a Zocor adagja nem haladhatja meg a napi 40 mg-ot (lásd 4.3, 4.4 és 4.5 pont).

Cardiovascularis prevenció

A Zocor szokásos adagja szívkoszorúér-betegség (CHD, hyperlipidaemiával vagy a nélkül) magas kockázata esetén 20‑40 mg, naponta egyszer, este bevéve. A gyógyszeres kezelést a diétával és a testmozgással egyidőben lehet elkezdeni. Amennyiben szükséges az adagolás módosítása, az a fentiekben meghatározott módon történhet.

Együttadás egyéb gyógyszerekkel

A Zocor monoterápiában vagy epesavkötő szerekkel együtt adva is hatásos. A Zocor az epesavkötő szerek adása előtt legalább 2 órával korábban, vagy azok adása után legalább 4 órával később adható.

A Zocorral egyidejűleg a gemfibroziltól (lásd 4.3 pont) vagy fenofibráttól különböző fibrátokat szedő betegeknél a Zocor napi adagja nem haladhatja meg a 10 mg-ot. A Zocorral egyidejűleg amiodaront, amlodipint, verapamilt, diltiazemet, vagy elbasvirt vagy grazoprevirt tartalmazó gyógyszereket szedő betegeknél a Zocor napi adagja nem haladhatja meg a 20 mg-ot (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Vesekárosodás

Közepesen súlyos vesekárosodásban nincs szükség az adagolás módosítására.

Amennyiben súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szükségesnek ítélik meg a kezelést, a napi 10 mg feletti adagok alkalmazásakor körültekintően kell eljárni.

Idősek

Nincs szükség az adagolás módosítására.

Gyermekek és serdülők

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekek és serdülők (10–17 éves, a Tanner-féle beosztás 2. stádiumában lévő fiúk és legalább egy évvel a menarche után lévő lányok) esetében az általában javallt kezdő adag naponta egyszer 10 mg, este bevéve. Gyermekeknek és serdülőknek a szimvasztatin-kezelés megkezdése előtt standard koleszterincsökkentő étrendet kell előírni, melyet a szimvasztatin-kezelés ideje alatt is folytatniuk kell.

A javallt adagolási tartomány napi 10–40 mg, a maximális javallt adag napi 40 mg. Az adagolást a javallt egyéni terápiás cél függvényében kell meghatározni, a pediátriai kezelésre vonatkozó javaslatok ajánlásai alapján (lásd 4.4 és 5.1 pont). Az adagolás módosítása 4 hetente vagy ennél hosszabb idő intervallum után történjen.

Prepubertás korú gyermekek esetében a Zocorral kapcsolatban kevés tapasztalat áll rendelkezésre.

Az alkalmazás módja

A Zocort szájon át kell szedni. A Zocor alkalmazható napi egyszer, este bevéve.

4.3 Ellenjavallatok

1. A készítmény hatóanyagaival, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

2. Aktív májbetegség vagy tisztázatlan eredetű, tartós transzaminázszint-emelkedés.

3. Terhesség vagy szoptatás (lásd 4.6 pont).

4. Erős CYP3A4-inhibitorok (az AUC‑érték kb. 5‑szörös, vagy nagyobb emelkedését okozó szerek) (pl. itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol, HIV-proteáz-gátlók (pl. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, nefazodon, és kobicisztáttartalmú gyógyszerek) együttes alkalmazása (lásd 4.4 és 4.5 pont).

5. A gemfibrozil, ciklosporin illetve a danazol egyidejű alkalmazása (lásd 4.4 és 4.5 pont).

6. Homozygota familiaris hypercholesterinaemiában (HoFH) szenvedő betegeknél lomitapiddal együtt alkalmazva a Zocor 40 mg-nál nagyobb adagja (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Myopathia/Rhabdomyolysis

A szimvasztatin, a többi HMG-CoA-reduktáz-gátlóhoz hasonlóan esetenként myopathiát okoz, ami izomfájdalom, izomérzékenység vagy izomgyengeség formájában jelentkezik, és a kreatin-kináz (CK) a normál felső határérték tízszeresét meghaladó mértékű emelkedése kíséri. A myopathia néha rhabdomyolysissé alakul, myoglobinuria okozta következményes akut veseelégtelenséggel vagy anélkül, igen ritka esetekben halálesetek is bekövetkeztek. A myopathia kockázatát fokozza a plazma magas HMG-CoA-reduktáz-gátló aktivitása (azaz, emelkedett szimvasztatin és szimvasztatinsav plazmaszintek), amely részben a szimvasztatin metabolizmusát és/vagy a transzporter‑folyamatokat befolyásoló gyógyszerekkel való kölcsönhatás következménye (lásd 4.5 pont).

Az egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátlókhoz hasonlóan a myopathia/rhabdomyolysis kialakulásának kockázata dózisfüggő. Egy klinikai vizsgálati adatbázis szerint, mely 41 413, Zocorral kezelt beteg adatait tartalmazza, akik közül 24 747-nél (kb. 60%) a vizsgálatra történő jelentkezés után a követés középértéke legalább 4 évig tartott, a myopathia incidenciája napi 20 mg esetén kb. 0,03%, napi 40 mg esetén kb. 0,08% és napi 80 mg esetén 0,61% volt. Ezekben a vizsgálatokban a betegeket alapos megfigyelés alatt tartották, és néhány kölcsönhatásba lépő gyógyszer kizárásra került.

Egy, a kórtörténetükben myocardialis infarctussal rendelkező, napi 80 mg Zocorral kezelt betegek bevonásával készült (követés középértéke 6,7 év) klinikai vizsgálat során a myopathia előfordulási gyakorisága kb. 1,0% volt, összehasonlítva a 20 mg napi dózist kapó betegek esetében mért 0,02%‑kal. A myopathiás esetek körülbelül fele a kezelés első évében fordult elő. A kezelés egymást követő éveiben a myopathiás esetek előfordulási gyakorisága hozzávetőleg 0,1% volt. (Lásd 4.8 és 5.1 pont).

A myopathia kockázata nagyobb a 80 mg szimvasztatint szedő betegeknél, mint más hasonló LDL‑C-szintet csökkentő hatékonysággal bíró sztatin-alapú terápia esetében. Ezért a Zocor 80 mg‑os dózisa csak azoknál a súlyos hypercholesterinaemiában szenvedő, valamint a cardiovascularis szövődmények magas kockázatával rendelkező betegeknél ajánlott, akik alacsonyabb dózisok mellett nem érték el a kezelési céljukat és akiknél az előnyök várhatóan felülmúlják a potenciális kockázatokat. Az olyan 80 mg szimvasztatint szedő betegeknél, akiknél a gyógyszerrel interakcióba lépő másik gyógyszerre van szükség, a szimvasztatin alacsonyabb dózisára vagy egy potenciálisan kevesebb gyógyszer‑gyógyszer interakcióval rendelkező alternatív sztatin-alapú kezelés használatára van szükség (lásd alább az Intézkedések a gyógyszerkölcsönhatások által kiváltott myopathia kockázatának csökkentése érdekében, és a 4.2, 4.3, és 4.5 pontot).

Egy klinikai vizsgálatban, melyben cardiovascularis betegségek tekintetében nagy kockázatú betegeket kezeltek napi 40 mg szimvasztatinnal (követési idő középértéke 3,9 év), a myopathia incidenciája a nem-kínai származású betegeknél hozzávetőlegesen 0,05% (n = 7367), a kínai származású betegeknél 0,24% (n = 5468) volt. Habár az ebben a vizsgálatban értékelt egyetlen ázsiai populáció a kínai volt, ázsiai betegek esetében óvatossággal kell eljárni a Zocor rendelésekor és a legkisebb szükséges adagot kell alkalmazni.

_{Transzportfehérjék csökkent működése}

_{A májban található OATP (organikus anion transzporter polipeptid) transzportfehérjék csökkent működése növelheti a szimvasztatinsav szisztémás expozícióját és a myopathia és rhabdomyolysis kockázatát. A csökkent működés előfordulhat kölcsönhatásba lépő szerek (pl. ciklosporin) általi gátlás eredményeként vagy olyan betegeknél, akik az SLCO1B1 c.521T>C genotípust hordozzák.}

_{Azon betegeknél, akik a kevésbé aktív OATP1B1 fehérjét kódoló, SLCO1B1 gén c.521T>C alléljét hordozzák, a szimvasztatinsav növekedett szisztémás expozíciója és a myopathia megnövekedett kockázata áll fenn. Általánosságban, genetikai tesztelés nélkül, a nagydózisú (80 mg) szimvasztatinnal összefüggő myopathia kockázata hozzávetőlegesen 1%. A SEARCH vizsgálat eredményei alapján a 80 mg szimvasztatinnal kezelt, homozigóta C allélt (CC) hordozók esetében az egy éven belül előforduló myopathia kockázata 15%, míg a heterozigóta C allélt (CT) hordozóknál 1,5%. A leggyakoribb genotípusú (TT) betegek esetében a vonatkozó kockázat 0,3% (lásd 5.2 pont). Ahol elérhető, az egyes betegeknél a C allél előfordulásának meghatározására irányuló genotipizálást az előny/kockázat értékelés részének kell tekinteni 80 mg szimvasztatin felírását megelőzően, és kerülni kell a nagy dózisokat azoknál, akik a CC genotípust hordozzák. Mindazonáltal, ennek a génnek a genotípus meghatározásakor kimutatott hiánya nem zárja ki azt, hogy mégis előfordulhat myopathia.}

Kreatin kináz-szint mérése

A kreatin‑kináz‑szint (CK) mérését nem szabad kimerítő fizikai terhelést követően végezni, vagy akkor, ha egyéb valószínűsíthető oka lehet a CK‑szint emelkedésének, mert az megnehezíti a kapott adatok kiértékelését. Ha a kiindulási CK‑szint szignifikánsan magas (több mint ötszöröse a normál tartomány felső határának, továbbiakban NTFH), akkor 5 ‑ 7 nappal később meg kell ismételni a mérést az eredmények megerősítése érdekében.

A kezelést megelőzően

A szimvasztatin-kezelés megkezdésekor, illetve a szimvasztatin dózisának növelésekor minden beteget fel kell világosítani a myopathia kockázatáról, valamint arról, hogy bármely tisztázatlan eredetű izomfájdalomról, ‑érzékenységről, ill. ‑gyengeségről azonnal számoljanak be.

Körültekintően kell eljárni azon betegeknél, akiknél rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők állnak fenn. Egy kiindulási referencia érték megállapítása érdekében a kezelés megkezdése előtt CK‑szint‑mérés szükséges a következő esetekben:

• Idős életkor ( 65 év).

• Női nem.

• Vesekárosodás.

• Kezeletlen hypothyreosis.

• Az egyéni vagy a családi anamnézisben szereplő örökletes izombetegségek.

• A kórtörténetben izomtoxicitás fellépte sztatin, illetve fibrát alkalmazásakor.

• Túlzott alkoholfogyasztás.

A fenti esetekben mérlegelni kell a kezelés kockázatát a lehetséges előnnyel szemben, és ajánlatos a klinikai monitorozás. Ha a betegnél korábban izomrendellenesség lépett fel fibrát vagy sztatin alkalmazása esetén, bármely sztatintartalmú készítménnyel történő kezelés csak alapos megfontolás után kezdhető el. Amennyiben a kiindulási CK‑szint szignifikánsan magas (> 5×NTFH), a kezelést nem szabad elkezdeni.

A kezelés alatt

Ha egy sztatinnal történő kezelés alatt izomfájdalom, ‑gyengeség vagy ‑görcsök jelentkeznek, a CK‑szintet meg kell mérni. Ha az eredmények szignifikánsan magas (> 5×NTFH) CK‑szintet mutatnak, és a beteg a mérést megelőzően nem végzett kimerítő tornát, a kezelést meg kell szakítani. Amennyiben az izomtünetek súlyosak és állandó kényelmetlenséget okoznak, fontolóra vehető a kezelés felfüggesztése, még akkor is, ha a CK‑szint emelkedése nem éri el a normál felső határérték ötszörösét. Ha bármely más okból kifolyólag felmerül a myopathia gyanúja, a kezelést meg kell szakítani.

Nagyon ritkán előfordult immunmediált nekrotizáló myopathia (IMNM) bizonyos sztatinokkal való kezelés alatt vagy után. Az IMNM-t tartós proximális izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin‑kináz-értékek jellemzik, amelyek a sztatin-kezelés megszakítása ellenére fennmaradnak (lásd 4.8 pont).

A tünetek megszűnése és a CK‑szint normálértékre való visszatérése esetén fontolóra vehető a sztatin‑kezelés újbóli elkezdése, vagy egy másik sztatintartalmú készítmény alkalmazása, a legkisebb dózisban és alapos megfigyelés mellett.

A myopathia magasabb arányát figyelték meg azoknál a betegeknél, akiket a szimvasztatin 80 mg‑os dózisára állítottak át (lásd 5.1 pont). A CK‑szint időszakos ellenőrzése javasolt, mivel ez hasznos lehet a tünetmentes myopathiás esetek diagnosztizálása során. Nincs azonban biztosíték arra vonatkozóan, hogy ez a monitorozás megelőzi a myopathiát.

A szimvasztatin‑kezelést jelentősebb elektív műtétek előtt néhány nappal, illetve bármilyen jelentősebb orvosi vagy sebészeti jellegű állapot felléptekor átmenetileg meg kell szakítani.

Intézkedések a gyógyszerkölcsönhatások által kiváltott myopathia kockázatának csökkentése érdekében (lásd még 4.5 pont)

A myopathia és a rhabdomyolysis kockázata jelentősen fokozódik a szimvasztatin és a CYP3A4 erős gátlószereinek (úgymint az itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, HIV‑proteáz-gátlók (pl. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon, kobicisztáttartalmú gyógyszerek), valamint a gemfibrozilnak, ciklosporinnak, és a danazolnak az egyidejű alkalmazása esetén. Ezen gyógyszerek egyidejű alkalmazása kontraindikált (lásd 4.3 pont).

A myopathia és rhabdomyolysis kockázata ugyancsak fokozódik a szimvasztatin bizonyos dózisainak amiodaronnal, amlodipinnel, verapamillal vagy diltiazemmel való együttes alkalmazása esetén (lásd 4.2 és 4.5 pont). A myopathia – beleértve a rhabdomyolysist is – kockázata fuzidinsav és sztatinok együttes alkalmazásakor fokozódhat HoFH-ban szenvedő betegeknél ez a kockázat lomitapid és szimvasztatin együttadásakor fokozódhat (lásd 4.5 pont).

Következésképpen, a CYP3A4‑gátlókat illetően, a szimvasztatin és az itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol, HIV‑proteáz‑gátlók (pl. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, nefazodon és kobicisztáttartalmú gyógyszerek együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.5 pont). Ha a CYP3A4 erős gátlószereinek (az AUC‑érték kb. 5‑szörös, vagy nagyobb emelkedését okozó szerek) alkalmazása feltétlenül szükséges, ezen kezelések ideje alatt a szimvasztatin adását fel kell függeszteni (és meg kell fontolni egyéb sztatin alkalmazását). Továbbá, óvatossággal kell eljárni a szimvasztatin és a CYP3A4 bizonyos gyengébb gátlószereinek (flukonazol, verapamil, diltiazem) kombinálásakor (lásd 4.2 és 4.5 pont). A szimvasztatin grépfrútlével történő bevétele kerülendő.

A szimvasztatin egyidejű szedése gemfibrozillal kontraindikált (lásd 4.3 pont). A myopathia és a rhabdomyolysis megnövekedett kockázata miatt a szimvasztatin dózisa nem haladhatja meg a napi 10 mg‑ot szimvasztatin egyéb fibrátokkal (kivéve fenofibrát) való együttes szedése esetén. (Lásd 4.2 és 4.5 pont).

Fokozott óvatossággal kell eljárni a fenofibrát és a szimvasztatin egyidejű felírásakor, mivel önmagában adva mindkét készítmény okozhat myopathiát.

A szimvasztatint tilos szisztémás fuzidinsavval egyidejűleg, vagy a fuzidinsav‑kezelés abbahagyásától számított 7 napon belül alkalmazni. Azoknál a betegeknél, akiknél a szisztémás fuzidinsav‑kezelés elengedhetetlen, a sztatin-kezelést fel kell függeszteni a fuzidinsav‑kezelés teljes időtartamára. Rhabdomyolysisről számoltak be (beleértve néhány halálos kimenetellel) a fuzidinsav és sztatinok kombinációját kapó betegeknél (lásd 4.5 pont). A beteget figyelmeztetni kell, hogy amennyiben bármilyen izomgyengeséget, izomfájdalmat vagy izomérzékenységet tapasztal, haladéktalanul keresse fel kezelőorvosát.

A sztatin-kezelést a fuzidinsav utolsó adagjának beadása után 7 nappal lehet újrakezdeni. Kivételes esetekben, amikor a szisztémás fuzidinsav‑kezelés hosszú távú alkalmazása szükséges, például súlyos fertőzések kezelése esetén, a szimvasztatin és a fuzidinsav egyidejű̋ alkalmazásának szükségességét esetenként kell mérlegelni, és a beteget szoros orvosi megfigyelés alatt kell tartani.

A szimvasztatin napi 20 mg-nál magasabb dózisainak amiodaronnal, amlodipinnel, verapamillal vagy diltiazemmel való együttadása kerülendő. HoFH-ban szenvedő betegeknél napi 40 mg‑nál nagyobb adagban adott szimvasztatin és lomitapid együttes alkalmazását kerülni kell (lásd 4.2, 4.3 és 4.5 pont).

Megnövekedhet a myopathia kockázata azoknál a betegnél, akik a szimvasztatinnal egyidejűleg – különösen a szimvasztatin magasabb dózisai mellett – olyan gyógyszereket szednek, melyekről ismert, hogy a CYP3A4-et közepes mértékben gátolják. A szimvasztatin és a CYP3A4 közepes mértékű gátlószereinek (az AUC‑érték kb. 2‑5‑szörös emelkedését okozó szerek) együttadásakor dózismódosításra lehet szükség. Bizonyos közepes mértékű CYP3A4-gátlószerek esetében pl. diltiazem, az ajánlott legnagyobb adag 20 mg szimvasztatin (lásd 4.2 pont).

A szimvasztatin az efflux transzporter emlőkarcinóma-rezisztencia-fehérje (Breast Cancer Resistant Protein, BCRP) szubsztrátja. Olyan gyógyszerek együttadása, amelyek a BCPR gátlószerei (pl. elbasvir és grazoprevir) a szimvasztatin plazmakoncentrációinak emelkedéséhez és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet. Ezért megfontolandó a szimvasztatin adagjának módosítása az előírt adagtól függően. Az elbasvir és grazoprevir együttadását szimvasztatinnal nem vizsgálták. Azonban a szimvasztatin napi adagja nem haladhatja meg a 20 mg‑ot egyidejűleg elbasvir- vagy grazoprevirtartalmú gyógyszereket kapó betegeknél (lásd 4.5 pont).

HMG‑CoA reduktáz-inhibitorok és niacin (nikotinsav) lipidmódosító adagjának (napi ≥ 1 g) együttes alkalmazása ritkán myopathia/rhabdomyolysis esetekkel volt összefüggésbe hozható. E két hatóanyag külön-külön történő alkalmazása is myopathiát okozhat.

Egy klinikai vizsgálatban (követési idő középértéke 3,9 év), melyben cardiovascularis betegségek tekintetében nagy kockázatú, jól beállított LDL-C-szintű betegeket kezeltek napi 40 mg szimvasztatinnal és 10 mg ezetimibbel vagy anélkül, a cardiovascularis kimenetelt tekintve nem volt járulékos előnye a lipidmódosító adagban (≥ 1 g/nap) hozzáadott niacinnak (nikotinsav). Ezért a szimvasztatin és niacin (nikotinsav) vagy niacintartalmú készítmények lipidmódosító adagjának (napi ≥ 1 g) együttes alkalmazását tervező orvosoknak körültekintően kell felmérniük a potenciális előnyöket és kockázatokat, valamint körültekintően meg kell figyelniük a betegekben fellépő izomfájdalom, ‑érzékenység vagy ‑gyengeség bármilyen jelére és tünetére, főként a kezelés első hónapjai során, illetve bármelyik készítmény dózisának megemelésekor.

Továbbá, ebben a vizsgálatban a myopathia incidenciája hozzávetőlegesen 0,24% volt a 40 mg szimvasztatint vagy 10 mg/40 mg ezetimib/szimvasztatint kapó kínai betegeknél, és 1,24% azoknál a kínai betegeknél, akik 40 mg szimvasztatint vagy 10 mg/40 mg ezetimib/szimvasztatint 2000 mg/40 mg módosított hatóanyag‑leadású nikotinsav/laropipránt kombinációjával együtt kaptak. Habár az ebben a vizsgálatban értékelt egyetlen ázsiai populáció a kínai volt, mert a myopathia incidenciája nagyobb a kínai, mint a nem-kínai származású betegeknél, a szimvasztatin együttadása a niacin (nikotinsav) lipidmódosító adagjaival (≥ 1 g/nap) nem ajánlott ázsiai származású betegek esetében.

Az acipimox szerkezete rokon a niacinéval. Habár az acipimoxot nem vizsgálták, az izommal összefüggő toxikus hatások kockázata hasonló lehet a niacinéhoz.

Daptomicin

HMG‑CoA-reduktáz-inhibitorok (pl. szimvasztatin) és daptomicin együttes alkalmazásakor myopathia és/vagy rhabdomyolysis eseteket jelentettek. Óvatosan kell eljárni HMG‑CoA-reduktáz-gátlók daptomicinnel történő együttes felírásakor, mivel ezen hatóanyagok bármelyike, önmagában adva is, myopathiát és/vagy rhabdomyolysist okozhat. A daptomicin-kezelésben részesülő betegeknél fontolóra kell venni a Zocor szedésének ideiglenes felfüggesztését, kivéve, ha az egyidejű alkalmazás előnye meghaladja a kockázatot. Olvassa el a daptomicin alkalmazási előírását, hogy további információhoz jusson a HMG‑CoA-reduktáz-gátlókkal (pl. szimvasztatin) való lehetséges kölcsönhatásokról és további iránymutatást kapjon a monitorozással kapcsolatban (lásd 4.5 pont).

Myasthenia gravis és ocularis myasthenia

Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8 pont). A Zocor alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint.

Májfunkcióra gyakorolt hatások

Klinikai vizsgálatokban egyes, szimvasztatinnal kezelt felnőtt betegekben a szérum transzaminázszint tartós (a normál felső határérték háromszorosát meghaladó) emelkedését figyelték meg. Amikor megszakították vagy beszüntették a szimvasztatin adását, a transzamináz-értékek általában lassan visszasüllyedtek a kezelés előtti szintre.

Ajánlott májfunkciós vizsgálatokat végezni a kezelés megkezdése előtt, valamint a későbbiekben, amennyiben klinikailag indokolt. A 80 mg-ra titrált betegeknél a beállítást megelőzően, 3 hónappal a 80 mg elérése után, és azt követően időszakosan (pl. félévenként) újabb vizsgálatot kell végezni a kezelés első évében. Különös figyelmet kell fordítani azokra a betegekre, akiknél emelkednek a szérum transzaminázszintek, és ezeknél a betegeknél a méréseket azonnal meg kell ismételni, és azután gyakrabban kell elvégezni. Ha a transzaminázszintek tovább emelkednek, különösen, ha elérik a felső határérték háromszorosát, és tartósan megmaradnak azon a szinten, a szimvasztatin adását fel kell függeszteni. Megjegyzendő, hogy az ALAT (SGPT) izomból is eredhet, ezért a CK-szinttel együtt növekvő ALAT-szint myopathiát jelezhet (lásd fent Myopathia/Rhabdomyolysis).

A forgalomba hozatalt követően ritkán jelentettek halálos és nem halálos kimenetelű májelégtelenséget sztatint (beleértve a szimvasztatint) szedő betegek esetében. Ha a Zocor-kezelés alatt klinikai tünetekkel járó súlyos májkárosodás és/vagy hyperbilirinaemia vagy sárgaság fordul elő, a kezelést azonnal meg kell szakítani. Alternatív etiológia hiányában a Zocor szedését nem szabad újrakezdeni.

A gyógyszert körültekintően kell alkalmazni a jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztó betegek esetében.

A szimvasztatin-kezelés alatt, egyéb lipidcsökkentő szerekhez hasonlóan, enyhe (a normál felső határérték háromszorosa alatti) szérum transzaminázszint-emelkedésről beszámoltak. Ezek a változások nem sokkal a szimvasztatin-kezelés megkezdése után jelentkeztek, gyakran átmenetiek voltak, nem kísérte őket egyéb tünet, és nem vált szükségessé a kezelés megszakítása.

Diabetes mellitus

A rendelkezésre álló információk alapján a sztatinok megnövelik a vércukorszintet, valamint azoknál a betegeknél, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, hyperglycaemiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve szükségessé. A sztatinokkal való kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vascularis betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja a hyperglycaemia kialakulásának kockázatát. A kockázatnak kitett beteget (éhomi glükóz 5,6-6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell.

Interstitialis tüdőbetegség

Interstitialis tüdőbetegség eseteit jelentették néhány sztatinnal – ide értve a szimvasztatint - kapcsolatban, különösen hosszú távú alkalmazáskor (lásd 4.8 pont). Kialakulását jelezhetik a dyspnoe, improduktív köhögés, és általános állapotromlás (kimerültség, fogyás, láz). Ha gyanítható, hogy a betegnél interstitialis tüdőbetegség alakult ki, a sztatinnal történő kezelést abba kell hagyni.

Gyermekek és serdülők

A szimvasztatin biztonságosságát és hatásosságát 10–17 éves, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, a Tanner‑féle beosztás 2., illetve ennél magasabb stádiumában lévő serdülő fiúkkal és legalább egy évvel a menarche után lévő lányokkal végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban értékelték. A szimvasztatinnal kezelt betegek mellékhatásprofilja általánosságban hasonló volt a placebóval kezelt betegekéhez. A 40 mg‑nál magasabb adagokat ebben a populációban nem vizsgálták. Ebben a korlátozott, kontrollos vizsgálatban nem volt kimutatható hatás a serdülő fiúk vagy lányok növekedésére vagy szexuális érésére, illetve a lányok menstruációs ciklusának hosszára (lásd 4.2, 4.8 és 5.1 pont). A szimvasztatin‑kezelés ideje alatt a serdülő lányokat fel kell világosítani a megfelelő fogamzásgátló módszerekről (lásd 4.3 és 4.6 pont). A 18 évesnél fiatalabb betegek esetén a hatásosságot és biztonságosságot 48 hetesnél hosszabb kezelési periódus során nem vizsgálták, a fizikai, intellektuális és szexuális érésre gyakorolt hosszútávú hatások pedig ismeretlenek. A szimvasztatint sem 10 évesnél fiatalabb, sem prepubertás korú gyermekek vagy menarche előtt álló lányok esetében nem vizsgálták.

Segédanyagok

Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Többféle mechanizmus járulhat hozzá a HMG-CoA-reduktáz-gátlókkal való lehetséges interakciókhoz. Bizonyos enzim- (pl.: CYP3A4) és/vagy transzporter-folyamatokat (pl.: OATP1B) gátló gyógyszerek vagy gyógynövénykészítmények növelhetik az szimvasztatin és a szimvasztatinsav plazmakoncentrációit, ami a myopathia/rhabdomyolysis fokozott kockázatához vezethet.

További információkért kérjük, olvassa el az együtt alkalmazott gyógyszerek alkalmazási előírásában az ezen gyógyszerek és a szimvasztatin lehetséges gyógyszerkölcsönhatásairól, és/vagy az enzimek vagy transzporterek működését megváltoztató hatásairól, valamint az adagolásban és az adagolási sémában esetleg szükséges változtatásokról szóló részt!

A gyógyszer‑interakciós vizsgálatokat kizárólag felnőtteken végezték.

Farmakodinámiás kölcsönhatások

Kölcsönhatások olyan lipidszint-csökkentő gyógyszerekkel, amelyek önmagukban alkalmazva myopathiát okozhatnak

Fibrátokkal való egyidejű alkalmazás esetén a myopathia (beleértve a rhabdomyolysist) kockázata fokozódik. Továbbá, a szimvasztatin farmakokinetikai kölcsönhatásba lép a gemfibrozillal, ami a szimvasztatin plazmaszintjének emelkedését eredményezi (lásd alább Farmakokinetikai kölcsönhatások valamint 4.3 és 4.4 pont). Szimvasztatin és fenofibrát együttes alkalmazása során nincs arra bizonyíték, hogy a myopathia kockázata meghaladja az egyes hatóanyagok külön történő szedésekor fennálló kockázatok összességét. Más fibrátok esetén nem áll rendelkezésre megfelelő farmakovigilanciai és farmakokinetikai adat. Szimvasztatin és niacin lipidmódosító adagjának (napi ≥ 1 g) együttes alkalmazása ritkán myopathia/rhabdomyolysis esetekkel volt összefüggésbe hozható (lásd 4.4 pont).

Farmakokinetikai kölcsönhatások

A kölcsönhatásba lépő szerek rendelési ajánlásának összefoglalását az alábbi táblázat tartalmazza (a további részletek a szövegben találhatók, lásd még 4.2, 4.3 és 4.4 pont).

A myopathia/rhabdomyolysis fokozott kockázatával összefüggő gyógyszerkölcsönhatások
Kölcsönhatásba lépő szer	Rendelési ajánlások
CYP3A4 erős gátlószerei, pl.: Itrakonazol Ketokonazol Pozakonazol Vorikonazol Eritromicin Klaritromicin Telitromicin HIV‑proteáz-gátlók (pl. nelfinavir) Nefazodon Boceprevir Telaprevir Kobicisztát Ciklosporin Danazol Gemfibrozil	Szimvasztatinnal történő együttadásuk ellenjavallt
Egyéb fibrátok (kivéve fenofibrát)	A szimvasztatin napi adagja ne haladja meg a 10 mg‑ot.
Niacin (nikotinsav) (≥1 g/nap)	Ázsiai betegnél együttadása szimvasztatinnal nem ajánlott.
Fuzidinsav	Szimvasztatinnal történő együttadása nem javasolt
Amiodaron Amlodipin Verapamil Diltiazem Elbasvir Grazoprevir	A szimvasztatin napi adagja ne haladja meg a 20 mg‑ot.
Lomitapid	HoFH-ban szenvedő betegeknél a legmagasabb napi adag 40 mg.
Daptomicin	A daptomicin-kezelésben részesülő betegek esetében fontolóra kell venni a szimvasztatin-szedés ideiglenes felfüggesztését, kivéve, ha az egyidejű alkalmazás előnye meghaladja a kockázatot (lásd 4.4 pont).
Tikagrelor	Napi 40 mg szimvasztatinnál nagyobb adag nem ajánlott
Grépfrútlé	Szimvasztatin szedése alatt a grépfrútlé fogyasztását kerülni kell.

Egyéb gyógyszerek hatásai a szimvasztatinra

CYP3A4 kölcsönhatások

A szimvasztatin a citokróm P450 3A4 enzim szubsztrátja. A citokróm P450 3A4 erős gátlószerei a plazma magas HMG‑CoA‑reduktáz‑gátló aktivitásának növelése miatt fokozzák a myopathia és a rhabdomyolysis kockázatát a szimvasztatin‑kezelés alatt. Ilyen gátlószerek többek között az itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, a HIV‑proteáz‑gátlók (pl. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon és kobicisztáttartalmú gyógyszerek. Az itrakonazol egyidejű alkalmazása a szimvasztatinsav (az aktív béta‑hidroxisav metabolit) expozíciójának több mint 10‑szeres emelkedését eredményezte. A telitromicin szimvasztatinsav-expozíció 11‑szeres emelkedését okozta.

Az itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol, HIV-proteáz‑gátlók (pl. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, nefazodon és kobicisztáttartalmú gyógyszerek egyidejű alkalmazása ellenjavallt, csakúgy mint a gemfibrozil, ciklosporin és danazol egyidejű alkalmazása (lásd 4.3 pont). Ha az erős CYP3A4-gátlószerek (az AUC‑érték kb. 5‑szörös, vagy nagyobb emelkedését okozó szerek) alkalmazása feltétlenül szükséges, ezen kezelések ideje alatt a szimvasztatin‑kezelést fel kell függeszteni (és fontolóra kell venni egyéb sztatin alkalmazását). Óvatossággal kell eljárni a szimvasztatin és a CYP3A4 bizonyos gyengébb gátlószereinek (flukonazol, verapamil vagy diltiazem) kombinálásakor (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Flukonazol

Ritkán rhabdomyolysis eseteket jelentettek szimvasztatin és flukonazol együttes alkalmazásával összefüggésben (lásd 4.4 pont).

Ciklosporin

Ciklosporin szimvasztatinnal való együttes alkalmazása során fokozódik a myopathia/rhabdomyolysis kockázata, ezért ciklosporinnal történő együttes alkalmazása kontraindikált (lásd 4.3 és 4.4 pont). Bár a folyamat mechanizmusa nem teljesen ismert, kimutatták, hogy a ciklosporin növeli a HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlók AUC‑értékét. A szimvasztatinsav AUC‑értéke feltételezhetően, részben, a CYP3A4 és/vagy az OATP1B1 gátlása következtében növekszik.

Danazol

A myopathia és a rhabdomyolysis kockázata fokozódik a danazol és a szimvasztatin együttes alkalmazása esetén, ezért danazollal történő együttes alkalmazása kontraindikált (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Gemfibrozil

A gemfibrozil 1,9‑szeresére növeli a szimvasztatinsav AUC‑értékét, feltehetően a glükuronidációs út és/vagy az OATP1B1 gátlása révén (lásd 4.2 és 4.4 pont). Gemfibrozillal történő együttes alkalmazása kontraindikált.

Fuzidinsav

A szisztémás fuzidinsav és sztatinok együttes alkalmazása megnövelheti a myopathia kockázatát (beleértve a rhabdomyolysist). A kölcsönhatás mechanizmusa farmakodinámiás vagy farmakokinetikus, esetleg mindkettő) még nem ismert. Rhabdomyolysisről számoltak be (néhány esetben halálos kimenetellel) az ilyen kombinációt kapó betegeknél. A kombináció alkalmazása mindkét szer plazmakoncentrációjának emelkedését okozhatja.

Ha a szisztémás fuzidinsav‑kezelés nélkülözhetetlen, a fuzidinsav-kezelés ideje alatt a szimvasztatin‑kezelést fel kell függeszteni. Lásd még 4.4 pont.

Amiodaron

A myopathia/rhabdomyolysis kockázata fokozódik az amiodaron és a szimvasztatin együttes alkalmazása esetén (lásd 4.4 pont). Egy klinikai vizsgálatban a szimvasztatint (80 mg) amiodaronnal szedő betegek 6%‑ánál jelentettek myopathiát. Ennél fogva, a szimvasztatin dózisa nem haladhatja meg a napi 20 mg‑ot azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg amiodaront tartalmazó kezelésben is részesülnek.

Kalciumcsatorna-blokkolók:

• Verapamil

Verapamil 40 mg, illetve 80 mg szimvasztatinnal történő együttes alkalmazásakor a myopathia és a rhabdomyolysis kialakulásának kockázata növekedett (lásd 4.4 pont). Egy farmakokinetikai vizsgálatban a szimvasztatin és a verapamil együttes alkalmazása a szimvasztatinsav-expozíció 2,3‑szeres emelkedését eredményezte, feltételezhetően, részben, a CYP3A4-gátlásának következtében. Ezért, a szimvasztatin dózisa nem haladhatja meg a napi 20 mg‑ot azokban a betegekben, akiket egyidejűleg verapamillal kezelnek.

• Diltiazem

A myopathia illetve a rhabdomyolysis kialakulásának kockázata emelkedett a diltiazem 80 mg szimvasztatinnal történő együttes alkalmazásakor (lásd 4.4 pont). Egy farmakokinetikai vizsgálatban a diltiazem és a szimvasztatin egyidejű alkalmazása a szimvasztatinsav expozíció 2,7‑szeres emelkedését eredményezte, feltételezhetően a CYP3A4-gátlásának következtében. Ezért a szimvasztatin dózisa nem haladhatja meg a napi 20 mg‑ot azokban a betegekben, akiket egyidejűleg diltiazemmel kezelnek.

• Amlodipin

Azoknál a betegeknél, akik az amlodipint szimvasztatinnal egyidejűleg szedik, emelkedett a myopathia kialakulásának kockázata. Egy farmakokinetikai vizsgálat során az amlodipinnel történő együttes alkalmazás a szimvasztatinsav‑expozíció 1,6‑szeres növekedését okozta. Ezért a szimvasztatin dózisa nem haladhatja meg a napi 20 mg‑ot azokban a betegekben, akiket egyidejűleg amlodipinnel kezelnek.

Lomitapid

Lomitapid és szimvasztatin együttadásakor a myopathia és rhabdomyolysis kockázata emelkedhet (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont). Ezért a HoFH-ban szenvedő betegek esetében a szimvasztatin napi adagja nem haladhatja meg a 40 mg‑ot egyidejűleg lomitapidot kapó betegeknél.

A CYP3A4 közepes mértékű gátlószerei: Megnövekedhet a myopathia kockázata azoknál a betegeknél, akik a szimvasztatinnal egyidejűleg – különösen a szimvasztatin magasabb dózisai mellett – olyan gyógyszereket szednek, melyekről ismert, hogy a CYP3A4-et közepes mértékben gátolják. (lásd 4.4 pont).

Az OATP1B1 transzportfehérje gátlószerei: A szimvasztatinsav az OATP1B1 transzportfehérje szubsztrátja. Az OATP1B1 transzportfehérjét gátló gyógyszerek együttadása a szimvasztatinsav emelkedett plazmakoncentrációjához és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Emlőkarcinóma-rezisztencia-fehérje (BCRP) gátlószerei: Olyan gyógyszerek együttadása, amelyek a BCRP gátlószerei, beleértve az elbasvir- és grazoprevirtartalmú készítményeket, a szimvasztatin plazmakoncentrációinak emelkedéséhez és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Niacin (nikotinsav): Szimvasztatin és niacin lipidmódosító adagjának (napi ≥ 1 g) együttes alkalmazása ritkán myopathia/rhabdomyolysis esetekkel volt összefüggésbe hozható. Egy farmakokinetikai vizsgálatban 2 g egyszeri adag, nyújtott hatóanyagleadású nikotinsav és 20 mg szimvasztatin együttadása a szimvasztatin és szimvasztatinsav AUC‑értékeinek, valamint a szimvasztatinsav plazmakoncentrációk C_max értékeinek közepes mértékű emelkedését eredményezte.

Tikagrelor: A tikagrelor szimvasztatinnal történő együttes alkalmazása a szimvasztatin C_max‑értékét 81%‑kal és AUC‑értékét 56%‑kal növelte, továbbá a szimvasztatinsav C_max‑értékét 64%‑kal, illetve AUC‑értékét 52%‑kal növelte - néhány egyedi esetben az emelkedés 2–3‑szorosnak felelt meg. A tikagrelor napi 40 mg‑ot meghaladó szimvasztatin dózissal történő egyidejű alkalmazása a szimvasztatin mellékhatásainak megjelenését okozhatja, és ezt mérlegelni kell a lehetséges előnyökkel szemben. A szimvasztatin nem befolyásolta a tikagrelor plazmaszintjét. A tikagrelor 40 mg‑nál nagyobb szimvasztatin dózissal történő együttes alkalmazása nem ajánlott.

Grépfrútlé: A grépfrútlé gátolja a citokróm P450 3A4‑et. A szimvasztatin nagy mennyiségű (a napi 1 l-t meghaladó) grépfrútlével történő egyidejű bevétele a szimvasztatinsav-expozíció 7‑szeres emelkedését okozta. Már az is 1,9‑szeres emelkedést eredményezett, ha a grépfrútlé (240 ml) elfogyasztása reggel, a szimvasztatin alkalmazása pedig este történt. Emiatt szimvasztatin‑kezelés alatt a grépfrútlé fogyasztása kerülendő.

Kolchicin: Vesekárosodásban szenvedő betegeknél ritkán myopathiát és rhabdomyolysist jelentettek kolchicin és szimvasztatin együttes alkalmazása során. A két gyógyszert együttesen szedő betegeket szigorú orvosi megfigyelés alatt kell tartani.

Daptomicin: HMG‑CoA-reduktáz-inhibitorok (pl. szimvasztatin) és daptomicin együttes alkalmazásakor megnövekedhet a myopathia és/vagy rhabdomyolysis kockázata (lásd 4.4 pont).

Rifampicin: Mivel a rifampicin a P450 3A4 erős induktora, a hosszútávú (pl. tuberkulózis kezelése miatt) rifampicin-terápiában részesülő betegek a szimvasztatin hatásosságának csökkenését tapasztalhatják. Egy egészséges önkénteseken végzett farmakokinetikai vizsgálatban a szimvasztatinsav plazmakoncentrációjának görbe alatti területe (AUC) 93%‑kal csökkent rifampicinnel történő együttes alkalmazás során.

A szimvasztatin hatásai egyéb gyógyszerek farmakokinetikájára:

A szimvasztatin nincs gátló hatással a citokróm P450 3A4 enzimre. Ezért a szimvasztatin várhatóan nem befolyásolja a citokróm P450 3A4 enzimen keresztül metabolizálódó anyagok plazmakoncentrációját.

Orális antikoagulánsok: Két klinikai vizsgálatban – az egyikbe normál önkénteseket, a másikba hypercholesterinaemiás betegeket vontak be – a napi 20‑40 mg dózisban adott szimvasztatin mérsékelten erősítette a kumarin antikoagulánsok hatását: a nemzetközi normalizált arányban (INR) kifejezett protrombinidő az önkéntesek esetében 1,7‑ről 1,8‑re, a betegek esetében pedig 2,6‑ről 3,4‑re emelkedett a kiindulási értékekhez viszonyítva. Nagyon kevés esetben tettek jelentést emelkedett INR‑ről.

Kumarin antikoagulánsokat szedő betegekben a protrombinidőt meg kell határozni a szimvasztatin‑kezelés megkezdése előtt, majd a kezelés kezdeti időszakában kellő gyakorisággal azért, hogy elkerülhető legyen a protrombinidő szignifikáns változása. Ha a protrombinidő dokumentáltan stabilizálódott, akkor elegendő a kumarin antikoagulánsok szedése esetén általában ajánlott időközönként monitorozni a protrombinidőt. A szimvasztatin-kezelés befejezése vagy az adagolás módosítása esetén ugyanez az eljárás követendő. Antikoaguláns-kezelésben nem részesülő betegekben a szimvasztatin-kezelés nem járt vérzéssel vagy a protrombinidő változásával.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhesség alatt a Zocor alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

A szimvasztatin terhes nőkben való alkalmazásának biztonságosságát nem állapították meg. A szimvasztatinnal terhes nőkön nem végeztek kontrollált klinikai vizsgálatokat. Néhány jelentés szerint veleszületett fejlődési rendellenességek fordultak elő olyan csecsemőkben, akik az anyaméhen belül HMG‑CoA‑reduktáz‑gátló-kezelésben részesültek. Mindazonáltal, a mintegy 200, az első trimeszter alatt szimvasztatinnal, illetve más, hasonló szerkezetű HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlóval kezelt terhes nő prospektív követéses vizsgálatának elemzése szerint a veleszületett fejlődési rendellenességek előfordulási aránya hasonló volt a normál populációban tapasztalt arányhoz. A vizsgált terhességek száma statisztikailag elegendő volt ahhoz, hogy a veleszületett rendellenességeknek a normál populációhoz viszonyított 2,5‑szeres vagy annál nagyobb mértékű emelkedését ki lehessen zárni.

Bár nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy a veleszületett fejlődési rendellenességek előfordulási gyakorisága azokban a csecsemőkben, akiknél az anya szimvasztatin‑ vagy hasonló szerkezetű HMG‑CoA‑reduktáz‑gátló kezelésben részesült, eltérne a normális populációban megfigyelttől, a terhesség alatt alkalmazott szimvasztatin lecsökkentheti a mevalonát (ami a koleszterin‑bioszintézis prekurzora) szintjét a magzatban. Az atherosclerosis krónikus folyamat, a lipidcsökkentő szerek terhesség alatti felfüggesztése valószínűleg nem befolyásolja a primer hypercholesterinaemia hosszú távú kezelésének eredményét. Emiatt, a Zocort tilos alkalmazni olyan nőkben, akik terhesek, teherbe kívánnak esni, vagy akiknél fennáll a terhesség gyanúja. A Zocor‑kezelést a terhesség idejére, illetve mindaddig, amíg be nem bizonyosodik, hogy nem áll fenn terhesség, fel kell függeszteni. (Lásd 4.3 és 5.3 pont.)

Szoptatás

Nem ismert, hogy a szimvasztatin vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. Mivel sok gyógyszer kiválasztódik az anyatejbe, és mivel ezek potenciálisan súlyos mellékhatásokat okozhatnak, Zocorral kezelt nőknek nem szabad szoptatni csecsemőjüket (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati adatok a szimvasztatin humán termékenységre vonatkozó hatásairól. A termékenységi vizsgálatokban a szimvasztatin nem volt hatással a patkányokra (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Zocor nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Gépjárművezetés vagy gépek kezelése közben azonban figyelembe kell venni, hogy a készítmény forgalomba hozatalt követő alkalmazása során ritkán beszámoltak szédülésről.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Mellékhatások táblázatos listája

Az alábbi, klinikai vizsgálatok során és/vagy a forgalomba hozatalt követően jelentett nemkívánatos események gyakoriságát előfordulási arányaik széleskörű, hosszú távú, placebokontrollos klinikai vizsgálatok során értékelték. Ezek közé a klinikai vizsgálatok közé tartozott a Heart Protection Study (HPS) vizsgálat, amelyben 20 536 személy vett részt, valamint a 4S vizsgálat, amelyben 4444 személy vett részt (lásd 5.1 pont). A HPS vizsgálatban csak a súlyos eseteket jelentették, valamint a myalgiát, a szérum transzamináz-értékek és a szérum CK-szint emelkedését. A 4S vizsgálatban az alább felsorolt összes nemkívánatos eseményt jelentették. Ha a nemkívánatos esemény előfordulása a szimvasztatinnal kezelt személyek körében kisebb, vagy hasonló volt a placebóval kezelt személyek körében tapasztaltnál, és a spontán jelentések körében hasonló volt az oksági összefüggés, a nemkívánatos eseményt „ritkának” minősítették.

A 20 536 beteg bevonásával végzett Heart Protection Study (HPS) vizsgálat (lásd 5.1 pont) során a betegek napi 40 mg Zocort (n = 10 269) vagy placebót (n = 10 267) kaptak; a biztonságossági profil mindkét csoportban hasonló volt a vizsgálat átlag 5 éves időtartama alatt. A vizsgálatot mellékhatások miatt abbahagyók aránya hasonló volt (4,8% a Zocorral, ill. 5,1% a placebóval kezelt betegekben). A myopathia előfordulási gyakorisága a Zocort szedőknél kevesebb volt 0,1%‑nál. A transzaminázszint (a normál felső határérték háromszorosát meghaladó mértékű, ismételt méréssel megerősített) emelkedése a 40 mg Zocort szedők 0,21%-ánál (n = 21), míg a placebót szedők 0,09%-ánál (n = 9) fordult elő.

A mellékhatások gyakoriságának osztályozása a következők alapján történt:

nagyon gyakori (≥ 1/10),

gyakori (≥ 1/100, < 1/10),

nem gyakori (≥ 1/1000, < 1/100),

ritka (≥ 1/10 000, < 1/1000),

nagyon ritka (< 1/10 000),

nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek:

Ritka: anaemia

Immunrendszeri betegségek és tünetek:

Nagyon ritka: anaphylaxia

Pszichiátriai kórképek:

Nagyon ritka: álmatlanság

Nem ismert: depresszió

Idegrendszeri betegségek és tünetek:

Ritka: fejfájás, paraesthesia, szédülés, perifériás neuropathia

Nagyon ritka: memóriazavarok

Nem ismert: myasthenia gravis

Szembetegségek és szemészeti tünetek:

Ritka: homályos látás, látáskárosodás

Nem ismert: ocularis myasthenia

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek:

Nem ismert: interstitialis tüdőbetegség (lásd 4.4 pont)

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:

Ritka: székrekedés, hasi fájdalom, puffadás, dyspepsia, hasmenés, hányinger, hányás, pancreatitis

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek:

Ritka: hepatitis/sárgaság

Nagyon ritka: halálos és nem halálos kimenetelű májelégtelenség

A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei:

Ritka: kiütések, pruritus, alopecia

Nagyon ritka: gyógyszer okozta lichenoid bőrkiütések

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei:

Ritka: myopathia* (ide értve a myositist), rhabdomyolysis akut veseelégtelenséggel vagy anélkül (lásd 4.4 pont), myalgia, izomgörcsök

* Egy klinikai vizsgálatban a napi 80 mg Zocorral kezelt betegeknél gyakrabban lépett fel myopathia, mint a napi 20 mg‑mal kezelt betegeknél (egyenként 1,0% és 0,02%) (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Nagyon ritka: izomszakadás

Nem ismert: tendinopathia, időnként ínszakadással súlyosbítva; immunmediált nekrotizáló myopathia (IMNM)**.

** Nagyon ritkán előfordult immunmediált nekrotizáló myopathia (IMNM) bizonyos sztatinokkal való kezelés alatt vagy után. Az IMNM-t tartós proximális izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin‑kináz-értékek jellemzik, amelyek a sztatin-kezelés megszakítása ellenére fennmaradnak; az izombiopszia különösebb gyulladás nélküli nekrotizáló myopathiát mutat; immunszuppresszánsokkal javul (lásd 4.4 pont).

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek:

Nagyon ritka: gynecomastia

Nem ismert: erectilis dysfunctio

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók:

Ritka: gyengeség

Ritka esetekben egy olyan, kétségtelenül túlérzékenységi tünetegyüttesről tettek jelentést, amely a következő jellemzők némelyikével járt együtt: angiooedema, lupus‑szerű szindróma, polymyalgia rheumatica, dermatomyositis, vasculitis, thrombocytopenia, eosinophilia, emelkedett vörösvértest‑süllyedési érték, arthritis és arthralgia, urticaria, fényérzékenységi reakció, pyrexia, kipirulás, dyspnoe és rossz közérzet.

Laboratóriumi vizsgálatok eredményei

Ritka: szérum transzaminázszint-emelkedés (alanin-aminotranszferáz, aszpartát-aminotranszferáz, gamma‑glutamil-transzpeptidáz) (lásd 4.4 pont Májfunkcióra gyakorolt hatások), emelkedett alkalikus foszfatázszint, emelkedett szérum CK‑szint (lásd 4.4 pont).

A HbA1c‑szint és a szérum éhomi glükóz szintjének emelkedését jelentették sztatinokkal (beleértve a szimvasztatint) kapcsolatban.

A forgalomba hozatalt követően ritkán jelentettek kognitív károsodást (pl. emlékezetkiesést, feledékenységet, amnéziát, emlékezetromlást, zavartságot) sztatin (beleértve a szimvasztatint) alkalmazásával összefüggésben. A jelentések általánosságban nem súlyos, és a sztatin szedésének felfüggesztésekor reverzibilis eseményeket tartalmaznak; a tünetek megjelenésének időpontja (1 naptól évekig) és a tünetek megszűnésének időpontja (átlagosan 3 hét) változó.

A következő egyéb nemkívánatos eseményeket jelentették egyes sztatinokkal kapcsolatosan:

• alvászavarok (ide értve a rémálmokat)

• szexuális diszfunkió.

• Diabetes mellitus: a gyakoriság a kockázati tényezők meglététől, ill. hiányától függ (éhomi glükóz ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², megnövekedett trigliceridszint, hypertonia a kórtörténetben).

Gyermekek és serdülők

Egy 48 hetes vizsgálat során, melyet 10–17 éves, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában (n = 175) szenvedő gyermekekkel és serdülőkkel (a Tanner‑féle beosztás 2., illetve ennél magasabb stádiumában lévő serdülő fiúk és legalább egy évvel a menarche után lévő lányok) a Zocorral kezelt csoportban megfigyelt biztonságossági és tolerálhatósági profil általánosságban hasonló volt a placebóval kezelt csoportéhoz. A fizikai, intellektuális és szexuális érésre gyakorolt hosszú távú hatások ismeretlenek. Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat egy évet meghaladó kezelésre vonatkozóan. (Lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont.)

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Néhány esetben jelentettek túladagolást; a maximális bevett dózis 3,6 g volt. Az összes beteg felépült szövődmények nélkül. Nincs specifikus terápia túladagolás esetén, tüneti és támogató kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: HMG‑CoA-reduktáz-inhibitor

ATC kód: C10A A01

Hatásmechanizmus

A szimvasztatin inaktív lakton, ami per os alkalmazást követően a megfelelő, aktív béta-hidroxisavvá hidrolizálódik a májban. Ez utóbbi hatékonyan gátolja a HMG-CoA-reduktáz (3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A reduktáz) enzimet. Ez az enzim katalizálja a HMG-CoA mevalonáttá való alakulását, mely a koleszterin-bioszintézis egy korai, sebesség-meghatározó lépése.

A Zocor bizonyítottan csökkenti mind a normális, mint az emelkedett értékű LDL‑C‑szintet. Az LDL nagyon alacsony denzitású proteinekből (VLDL) képződik, és főként a magas affinitású LDL-receptor által katabolizálódik. A Zocor LDL‑szint csökkentő hatásának mechanizmusa magába foglalhatja mind a VLDL‑koleszterin (VLDL‑C) koncentráció csökkentését, mind az LDL‑receptor indukcióját, ami az LDL‑C csökkent termelődéséhez és katabolizmusának gyorsulásához vezet. Az apolipoprotein B–szint szintén jelentősen csökken Zocor-kezelés alatt. Továbbá, a Zocor mérsékelten növeli a HDL‑C‑szintet, és csökkenti a plazma TG‑szintjét. Ezen változások következtében az össz-C / HDL-C és az LDL-C / HDL-C arányok csökkennek.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Koszorúér-betegség fokozott kockázata (Coronary Heart Disease, CHD), vagy már fennálló koszorúér-betegség

A Heart Protection Study (HPS) elnevezésű vizsgálatban a Zocor‑kezelés hatását vizsgálták 20 536 (40–80 év) olyan hyperlipidaemiás és nem hyperlipidaemiás betegek körében, akiknél koszorúér-betegség, egyéb okkluzív artériabetegség, illetve diabetes mellitus szerepelt az anamnézisben. Ebben a vizsgálatban 10 269 beteget 40 mg napi dózisú Zocorral kezeltek, és 10 267 beteg kapott placebót, átlagosan öt éven keresztül. Kiinduláskor a betegek közül 6793‑nak (33%) volt 116 mg/dl alatti, 5063 betegnek volt (25%) 116-135 mg/dl közötti, és 8680 betegnek volt (42%) 135 mg/dl feletti LDL-koleszterin-szintje.

A napi 40 mg Zocor-kezelés a placebóval összevetve szignifikánsan csökkentette az összmortalitást (1328 [12,9%] a szimvasztatint kapó betegeknél szemben 1507 [14,7%] a placebót kapó betegeknél; p = 0,0003), a koszorúér-betegséggel összefüggő elhalálozások 18%-os csökkentése által (587 [5,7%] szemben 707 [6,9%]; p = 0,0005; a teljes kockázatcsökkenés 1,2%). A nem-vaszkuláris eredetű elhalálozások csökkenésének aránya statisztikailag nem volt jelentős. A Zocor emellett 27%-kal (p <  0,0001) csökkentette a jelentősebb coronaria-események (nem-halálos kimenetelű myocardialis infarctus vagy koszorúér-betegség eredetű halálozás összetett végpontja) kockázatát. A Zocor 30%-kal (p < 0,0001) csökkentette a myocardialis revaszkularizációs beavatkozások (coronaria arteria bypass graft-beültetés vagy percutan transluminalis coronaria angioplastica) szükségességének mértékét és 16%‑kal (p = 0,006) a perifériás és egyéb nem myocardialis revaszkularizációs beavatkozások szükségességének mértékét. A Zocor a stroke kockázatát 25%-kal (p < 0,0001) mérsékelte, ami az ischaemiás stroke 30%‑os (p < 0,0001) csökkentésének tulajdonítható. Ezen kívül a diabeteses betegek alcsoportjában a szimvasztatin 21%-kal (p = 0,0293%) csökkentette a macrovascularis szövődmények, beleértve a perifériás revaszkularizációs eljárások (sebészet vagy angioplastica), az alsó végtagi amputációk, valamint a lábszárfekély kialakulásának kockázatát. Az események gyakoriságában bekövetkezett csökkenés aránya hasonló volt mindegyik vizsgált alcsoportban, beleértve azokat a betegeket, akik nem szenvedtek coronaria-betegségben, de cerebrovascularis, vagy perifériás artériabetegségük volt, függetlenül attól, hogy férfiról vagy nőről volt szó, illetve, hogy 70 év alatti vagy feletti volt a beteg a vizsgálatra való jelentkezés időpontjában, szenvedett‑e hypertoniában vagy sem, illetve kifejezetten azon betegek esetében, akik 3,0 mmol/l LDL-koleszterin-szinttel rendelkeztek a vizsgálatba történő felvételkor.

A 4S vizsgálat során ("Scandinavian Simvastatin Survival Study"; Skandináv Szimvasztatin Túlélési Vizsgálat) a Zocor-terápia összmortalitásra kifejtett hatását 4444, coronaria‑betegségben szenvedő betegnél értékelték, akiknek a kezdeti összkoleszterin szintje 212‑309 mg/dl (5,5‑8,0 mmol/l) között volt. Ebben a multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, anginás vagy korábban myocardialis infarctuson (MI) átesett betegeket diétáztatták, standard kezeléssel, illetve napi 20‑40 mg Zocorral (n = 2221) kezelték, vagy placebót (n = 2223) kaptak középértékben 5,4 év követési idővel. A Zocor 30%‑kal csökkentette (abszolút kockázatcsökkenés: 3,3%) a halálozás kockázatát. A coronaria‑eredetű elhalálozások 42%‑kal (abszolút kockázatcsökkenés 3,5%) csökkentek. A Zocor ezen kívül 34%-kal csökkentette a jelentős coronaria-események kockázatát (coronaria eredetű halálozás plusz a kórházban diagnosztizált és „néma” nem-halálos szívinfarktus). Továbbá, a Zocor szignifikánsan, 28%‑kal csökkentette a halálos és a nem-halálos kimenetelű cerebrovascularis történések (stroke és tranziens ischaemiás attack) kialakulásának kockázatát. A nem cardiovascularis eredetű halálozások tekintetében nem volt jelentős különbség a csoportok között.

A koleszterin és homocisztein pótlólagos csökkentésének hatásosságát vizsgáló SEARCH megnevezésű vizsgálat a 80 mg Zocor‑kezelés főbb vascularis eseményekre gyakorolt hatását értékelte a 20 mg Zocor‑kezeléssel összehasonlítva (követés középértéke 6,7 év) 12 064 betegnél, akik kórtörténetében myocardialis infarctus szerepelt. A főbb vascularis események meghatározása a következő: halálos kimenetelű CHD, nem-halálos kimenetelű MI, coronaria revaszkularizációs eljárás, nem-halálos vagy halálos kimenetelű stroke, illetve perifériás revaszkularizációs eljárás. A főbb vascularis események előfordulási arányát illetően a két csoportban nem volt jelentős különbség: 20 mg Zocor (n = 1553; 25,7%) szemben a 80 mg Zocorral (n = 1477; 24,5%); RR: 0,94, 95% CI: 0,88‑1,01. Az LDL‑C-szintek közötti abszolút különbség a két csoport között a vizsgálat során 0,35 ± 0,01 mmol/l volt. A biztonságossági profilok hasonlóak voltak a két kezelési csoportban, kivéve, hogy a 80 mg Zocort szedő betegek között a myopathia előfordulási aránya hozzávetőleg 1,0% volt, míg a 20 mg Zocort szedőknél 0,02%. A myopathiás esetek körülbelül fele a kezelés első évében fordult elő. A kezelés egymást követő éveiben a myopathiás esetek előfordulási gyakorisága hozzávetőleg 0,1% volt.

Primaer hypercholesterinaemia és kombinált hyperlipidaemia

Hypercholesterinaemiában szenvedő betegeken végzett, a 10, 20, 40 és 80 mg szimvasztatin hatásosságát és biztonságosságát értékelő összehasonlító vizsgálatok során az LDL‑C-szint csökkenése átlagosan 30, 38, 41, és 47% volt. Azokban a vizsgálatokban, amelyekben a résztvevő betegek kombinált (kevert) hyperlipidaemiában szenvedtek, és 40 illetve 80 mg szimvasztatin‑terápiában részesültek, a trigliceridszint átlagos csökkenése 28 és 33% (placebo esetében 2%) volt, míg az átlagos HDL‑szint-növekedés 13 és 16%‑os (placebo esetében 3%) volt.

Gyermekek és serdülők

Egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban 175, (a Tanner‑beosztás 2., illetve ennél magasabb stádiumában lévő 99 serdülő fiú és 76, legalább egy évvel a menarche után lévő lány), 10‑17 éves (14,1 év átlagéletkor), heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő beteg szedett a randomizációt követően 24 hétig szimvasztatint vagy placebót (alapvizsgálat). A vizsgálatba történő bevonás feltétele a 160 és 400 mg/dl (4,1-10,3 mmol/l) kiindulási LDL‑C-érték, valamint legalább egy szülőnél a > 189 mg/dl (> 4,8 mmol/l) LDL‑C-érték volt. A szimvasztatin adagja (naponta egyszer, este bevéve) az első 8 héten 10 mg, a második 8 héten 20 mg, majd ezt követően 40 mg volt. Egy 24 hetes kiterjesztés során 144 beteget választottak ki a kezelés folytatására, akik 40 mg szimvasztatint vagy placebót kaptak.

A Zocor szignifikánsan csökkentette az LDL‑C, TG és Apo B plazmaszintjeit. A kiterjesztett vizsgálat 48. hetének eredményei az alapvizsgálat során megfigyeltekhez voltak hasonlóak. 24 hetes kezelést követően a 40 mg Zocort szedő csoportban az átlagos elért LDL‑C-érték 124,9 mg/dl (3,2 mmol/l) (tartomány: 64,0‑289,0 mg/dl azaz 1,65-7,47 mmol/l) volt, szemben a placebocsoportban megfigyelt 207,8 mg/dl (5,37 mmol/l) (tartomány: 128,0‑334,0 mg/dl azaz 3,3-8,6 mmol/l) értékkel.

24 hetes (naponta 10, 20 és legfeljebb 40 mg, 8 hetente emelkedő adagban szedett) szimvasztatin‑kezelést követően a Zocor az átlagos LDL‑C szintjét 36,8%‑kal (placebo: 1,1% emelkedés a kiindulási értékhez képest), az Apo B értékét 32,4%‑kal (placebo: 0,5%) és a TG‑értékek középértékét 7,9%‑kal (placebo: 3,2%) csökkentette, valamint az átlagos HDL‑C-értékeket 8,3%‑kal növelte (placebo: 3,6%). A Zocor cardiovascularis eseményekre vonatkozó hosszú távú előnyei heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekek és serdülők esetén nem ismertek.

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekekben a napi 40 mg‑ot meghaladó adagok biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták. A gyermek- és serdülőkorban alkalmazott szimvasztatin‑terápia hosszú távú hatásosságát a felnőttkori morbiditás és mortalitás csökkentése terén nem vizsgálták.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A szimvasztatin olyan inaktív lakton, ami in vivo gyorsan a megfelelő béta-hidroxisavvá hidrolizálódik, ami egy hatékony HMG-CoA-reduktáz-gátló. A hidrolízis többnyire a májban zajlik, a humán plazmában a hidrolízis nagyon lassan megy végbe.

A farmakokinetikai tulajdonságokat felnőttekben értékelték. Gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan nem áll rendelkezésre farmakokinetikai adat.

Felszívódás

A szimvasztatin emberi szervezetben jól felszívódik, és kifejezett first-pass effektus megy végbe a májban. Az effektus mértéke függ a máj vérellátásától. Az aktív forma elsődlegesen a májban fejti ki a hatását. A szisztémás keringésben fellelhető béta‑hidroxisav mennyisége a szimvasztatin per os történő bevételét követően kevesebb, mint 5% volt. Az aktív inhibitorok a maximális plazmakoncentrációt 1‑2 órával a szimvasztatin bevétele után érik el. A bevétellel egyidőben történő ételfogyasztás nem befolyásolja a felszívódást.

A szimvasztatin egyszeri és többszörös dózisának farmakokinetikai profilja azt mutatta, hogy a többszörös dózis bevétele után a gyógyszer nem akkumulálódott a szervezetben.

Eloszlás

A szimvasztatin és aktív metabolitjának plazmakötődése > 95%.

Elimináció

A szimvasztatin a CYP3A4 szubsztrátja (lásd 4.3 és 4.5 pont). A szimvasztatin emberi plazmában fellelhető fő metabolitja a béta-hidroxisav, és négy másik aktív metabolit. Radioaktív szimvasztatin per os adagját követően, az emberi szervezetben kiválasztódott radioaktív anyag 13%‑a a vizelettel, és 60%‑a pedig a széklettel választódott ki 96 órán belül. A székletben fellelhető gyógyszermennyiség kifejezi a felszívódott és az epével kiválasztott gyógyszermennyiség‑ekvivalenst, illetve a fel nem szívódott gyógyszermennyiséget is. A béta‑hidroxisav metabolitjának intravénás injekcióval történő beadását követően az átlagos felezési idő 1,9 óra volt. Az intravénásan beadott adagnak átlagosan csak 0,3%-a választódott ki a vizelettel inhibitorok formájában.

A szimvasztatinsavat az OATP1B1 transzporter aktív transzporttal juttatja a hepatocytákba.

A szimvasztatin az efflux transzporter BCRP szubsztrátja.

Különleges betegcsoportok

SLOC1B1 polimorfizmus

Az SLCO1B1 gén c.521T>C alléljét hordozók kisebb OATP1B1-aktivitással rendelkeznek. A fő aktív metabolit, a szimvasztatinsav átlagos expozíciója (AUC) 120% a heterozigóta C allélt (CT) hordozó, és 221% a homozigóta C allélt (CC) hordozó betegeknél, a leggyakoribb genotípusú (TT) betegekhez viszonyítva. A C allél előfordulásának gyakorisága az európai populációban 18%. Az SLCO1B1 polimorfizmussal rendelkező betegeknél fennáll a szimvasztatinsav megnövekedett expozíciójának kockázata, mely a rhabdomyolysis megnövekedett kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Konvencionális állatkísérletek alapján, a farmakodinámiás paraméterek, az ismételt dózisból eredő toxicitás, a genotoxicitás, és a karcinogenitás tekintetében a betegek számára nincs nagyobb kockázat, mint amennyi a farmakológiai mechanizmus alapján várható. A maximálisan tolerálható dózis alkalmazása mellett mind a patkány, mind pedig nyulak esetében, a szimvasztatin nem okozott foetalis malformációkat, és nem volt hatással a fertilitásra, a reproduktív funkciókra vagy a neonatalis fejlődésre.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

Butil‑hidroxianizol (E320)

aszkorbinsav (E300)

citromsav‑monohidrát (E330)

mikrokristályos cellulóz (E460)

hidegen duzzadó keményítő

magnézium‑sztearát (E572)

laktóz‑monohidrát

Filmbevonat

hipromellóz (E464)

hidroxipropilcellulóz (E463)

titán-dioxid (E171)

talkum (E553b)

sárga vas‑oxid (E172) (10 és 20 mg tabletta)

vörös vas‑oxid (10, 20 és 40 mg tabletta)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C‑on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Zocor 10 mg

28 db filmtabletta PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Zocor 20 mg

28 db filmtabletta PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Zocor Forte 40 mg

28 db filmtabletta PVC/PE/ PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Nincsenek különleges előírások.

Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Organon Hungary Kft.

1082 Budapest

Futó utca 37-45.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

OGYI-T-4005/01 Zocor 10 mg filmtabletta

OGYI-T-4005/02 Zocor 20 mg filmtabletta

OGYI-T-4005/03 Zocor Forte 40 mg filmtabletta

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:

Zocor 10 mg filmtabletta, Zocor 20 mg filmtabletta: 1994. január 1.

Zocor Forte 40 mg filmtabletta: 2004. május 30.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. december 17.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. szeptember 19.