ZOFIPRESS 7,5 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Zofipress 7,5 mg filmtabletta

Zofipress 30 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Zofipress 7,5 mg filmtabletta: 7,50 mg zofenopril-kalciumot tartalmaz filmtablettánként, amely egyenértékű 7,20 mg zofenoprillal.

Zofipress 30 mg filmtabletta: 30,0 mg zofenopril-kalciumot tartalmaz filmtablettánként, amely egyenértékű 28,7 mg zofenoprillal.

Ismert hatású segédanyag:

Zofipress 7,5 mg filmtabletta: 17,35 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

Zofipress 30 mg filmtabletta: 69,4 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Zofipress 7,5 mg filmtabletta: fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta.

Zofipress 30 mg filmtabletta: fehér, hosszúkás, mindkét oldalán bemetszéssel ellátott filmtabletta. A tabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Hypertonia

Enyhe és középsúlyos essentiális hypertonia (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont).

Acut myocardiális infarctus:

A Zofipress-kezelést az acut myocardiális infarctust követő első 24 órán belül javasolt megkezdeni azoknál a betegeknél, akik hemodinamikailag stabilak, és nem kaptak thrombolyticus kezelést, függetlenül attól, hogy a szívelégtelenség tünetei kialakultak vagy sem (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Hypertonia

Felnőttek

A dózistitrálás szükségességét közvetlenül a következő dózis bevétele előtti vérnyomásméréssel kell meghatározni.

A dózisokat 4 hetes intervallumokban kell emelni.

Folyadék- és sóvesztésben nem szenvedő betegek

A kezelést napi 1×15 mg-os dózissal kell kezdeni, és ezt követően kell az optimális vérnyomáskontroll eléréséhez szükséges dózist beállítani.

Általában napi egyszer 30 mg a megfelelő hatású dózis.

A maximális napi dózis 60 mg egyszerre vagy két részletben adva.

Nem megfelelő terápiás válasz esetén a kezelést egyéb vérnyomáscsökkentő szerrel, pl. diuretikummal kell kiegészíteni (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont).

Folyadék- és sóvesztésre gyanús betegek

A magas rizikójú betegeknél hypotonia alakulhat ki az első dózis bevétele után (lásd 4.4 és 4.5 pont). ACE-inhibitorokkal való kezelés megkezdése előtt a só- és/vagy folyadékhiányt pótolni kell, a diuretikus kezelést az ACE gátlás előtt 2-3 nappal meg kell szakítani, és a kezelést napi 15 mg Zofipress adásával kell elkezdeni. Ha ez nem valósítható meg, a kezdő dózis napi 7,5 mg legyen.

Súlyos akut hypotonia nagy rizikója esetén a betegeket mindaddig szorosan monitorozni kell (lehetőleg kórházi körülmények között), amíg az első gyógyszeradag beadását követően várható maximális hatás ki nem alakul, illetve amikor az ACE-inhibitor és/vagy a diuretikum dózisát növelik. Ez az angina pectorisban és cerebrovasculáris megbetegedésben szenvedőkre is vonatkozik, mivel esetükben a nagyfokú hypotonia myocardiális infarctus vagy cerebrovasculáris történés kialakulásához vezethet.

Vesekárosodás és dialízis

Enyhe fokú vesekárosodásban (kreatinin clearance >45 ml/perc) szenvedő hypertoniás betegek a Zofipress ugyanazon dózisait kaphatják napi egyszeri adagolásban, mint a normális vesefunkciójú betegek. Közepesen súlyos és súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin clearance < 45 ml/perc) a Zofipress terápiás dózisának fele adandó; a napi egyszeri adagolási módot nem szükséges megváltoztatni.

Dialízis alatt álló hypertoniás betegek kezdő és terápiás Zofipress dózisa a normál vesefunkciójú betegek számára javasolt dózis negyed része.

A legújabb klinikai vizsgálatok szerint az anafilaktoid reakciók incidenciája magas az ACE-inhibitorokat szedő betegeknél nagy átáramlású membránnal folytatott hemodialízis során és LDL aferezis alkalmával (lásd a 4.4 pont).

Idősek (65 év felettiek):

Normál vesefunkciójú idős betegek esetében nincs szükség a dózis módosítására.

Csökkent vesefunkciójú (kreatinin clearance < 45 ml/perc) idős betegeknek a szokásos napi dózis fele javasolt.

A kreatinin clearance a szérum kreatinin értékek alapján a következőképpen becsülhető meg:

(140 - életkor) × testsúly (kg)

Kreatinin clearance (ml/perc) = ^{__________________________________}

szérum kreatinin (mg/dl) × 72

A leírt számítással a férfiak kreatinin clearance-e adható meg. Nők esetében az így kapott értéket meg kell szorozni 0,85-tel.

Májkárosodás:

Enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő magas vérnyomású betegeknek a Zofipress kezdő dózisa a normális májfunkciójú betegek számára javasolt dózis fele.

Súlyos májkárosodásban szenvedő magas vérnyomású betegek számára a Zofipress alkalmazása ellenjavallt.

Gyermekek és serdülők

A Zofipress biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Ezért alkalmazása ebben a korcsoportban nem javasolt.

Acut myocardiális infarctus

Felnőttek

A kezelést az acut myocardiális infarctus tüneteinek jelentkezését követő 24 órán belül kell megkezdeni, és 6 hétig kell folytatni (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont).

A gyógyszert a következők szerint kell adagolni:

1. és 2. nap: 7,5 mg 12 óránként

3. és 4. nap: 15 mg 12 óránként

az 5. napon és azt követően: 30 mg 12 óránként

Ha a szisztolés vérnyomás alacsony (≤ 120 Hgmm) a kezelés megkezdésekor, illetve a myocardialis infarctust követő első három napon, a napi dózist nem szabad emelni. Ha hypotonia fordul elő (≤ 100 Hgmm), a kezelés folytatható a korábban jól tolerált dózissal. Ha súlyos a hypotonia (a szisztolés vérnyomás ≤ 90 Hgmm két egymást követő, legalább egy óra elteltével végzett méréskor), a Zofipress alkalmazását fel kell függeszteni.

Hat hét elteltével a beteget felül kell vizsgálni, és azon betegek esetében, akiknél nem áll fenn balkamra diszfunkcióra vagy szívelégtelenségre utaló jel, a kezelés abbahagyható. Ha ilyen tünetek fennállnak, akkor a kezelés hosszú távon is folytatható.

A betegnek a számára megfelelő standard kezelést (mint például: nitrát, acetilszalicilsav, béta-blokkoló) is kapnia kell.

Idősek:

A készítményt fokozott elővigyázatossággal kell alkalmazni 75 évesnél idősebb, szívinfarktuson átesett betegek esetében.

Vesekárosodás és dialízis

A zofenopril hatásosságát és biztonságosságát vesekárosodásban szenvedő vagy dialízis alatt álló myocardiális infarctusos betegeken nem vizsgálták, ezért a Zofipress ezeknek a betegeknek nem adható.

Májkárosodás

A zofenopril hatásosságát és biztonságosságát májkárosodásban szenvedő myocardiális infarctusos betegekben nem vizsgálták, ezért a Zofipress ezeknek a betegeknek nem adható. Súlyos májkárosodásban a készítmény ellenjavallt.

Az alkalmazás módja

A Zofipress étkezés előtt, alatt és után egyaránt bevehető. Az alkalmazott dózist a beteg terápiás válaszától függően kell beállítani.

4.3 Ellenjavallatok

1. A zofenopril-kalciummal, egyéb ACE inhibitorokkal, vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;

2. korábbi ACE-inhibitor-kezelés mellett fellépő angioneurotikus oedema,

3. szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása. A Zofipress-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd még 4.4. és 4.5 pont).

4. herediter / idiopathiás angioneurotikus oedema,

5. súlyos májkárosodás,

6. terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont),

7. fogamzóképes nők, ha megfelelő fogamzásgátlásban nem részesülnek,

8. kétoldali veseartéria szűkület, vagy egyoldali arteria renalis stenosis soliter vese esetén,

9. a Zofipress egyidejű alkalmazása aliszkirén-tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m²) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Hypotonia:

A többi ACE-gátlóhoz hasonlóan, a Zofipress jelentős vérnyomáscsökkenést okozhat elsősorban az első adag bevétele után, bár tüneteket okozó hypotonia ritka a szövődménymentes hypertoniában szenvedő betegeknél.

Nagyobb valószínűséggel fordul elő olyan betegek esetében, akiknél folyadék- és elektrolithiány áll fenn diuretikumokkal folytatott kezelés, sószegény diéta, dialízis, hasmenés vagy hányás miatt, illetve azoknál, akik súlyos renin-függő hypertoniában szenvednek (lásd a 4.5 és 4.8 pontokat). Szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében, veseelégtelenséggel vagy anélkül, tüneti hypotoniát figyeltek meg. Ez nagyobb valószínűséggel azoknál a betegeknél fordul elő, akik súlyosabb fokú szívelégtelenségben szenvednek, amit a kacsdiuretikumok nagy dózisai, hyponatraemia vagy funkcionális vesekárosodás jeleznek. Olyan betegek esetében, akiknél nagy a kockázata a tüneti hypotonia kialakulásának, a kezelést fokozott orvosi ellenőrzés alatt kell megkezdeni lehetőleg kórházi körülmények között, kis dózisokkal és óvatos dózisbeállítással.

Ha lehetséges, a diuretikus kezelést időlegesen meg kell szakítani, ha Zofipress-kezelést kezdenek. Ez vonatkozik az angina pectorisban és cerebrovasculáris megbetegedésekben szenvedő betegekre is, akiknél a nagymértékű vérnyomásesés következtében myocardiális infarctus és cerebrovasculáris történés fordulhat elő.

Ha hypotonia alakul ki, a beteget le kell fektetni. Szükség lehet a vértérfogatpótlásra intravénás fiziológiás sóoldat adásával. A kezdő dózis után kialakuló hypotonia nem zárja ki az óvatos gyógyszerbeállítás sikerét a tünetek rendezése után.

Néhány szívelégtelenségben szenvedő betegnél, akiknek a vérnyomása normális vagy alacsony, a Zofipress-szel további szimptómás vérnyomáscsökkenés fordulhat elő. Ez a hatás előre látható és nem ok a kezelés megszakítására. Amennyiben a hypotonia szimptómássá válik, a Zofipress dózisának csökkentése vagy a kezelés megszakítása válhat szükségessé.

Acut myocardiális infarctust követő hypotonia:

Zofipress-kezelés nem kezdhető, ha az akut myocardiális infarctusos betegnél fennáll a veszélye a hemodinamikai helyzet további súlyos romlásának vazodilatátorral való kezelés hatására. E betegek közé azok tartoznak, akiknek a szisztolés vérnyomása <100 Hgmm, vagy akik cardiogen shockban vannak. A Zofipress-kezelés acut myocardiális infarctus esetén súlyos hypotoniát okozhat. Ha a hypotonia fennmarad (a szisztolés vérnyomás <90 Hgmm több mint egy óráig), a kezelést meg kell szakítani. Azoknál a betegeknél, akiknél az acut myocardiális infarctust követően súlyos szívelégtelenség alakul ki, a Zofipress csak akkor adható, ha a beteg hemodinamikai állapota stabil.

Májkárosodásban szenvedő myocardiális infarctusos betegek

A Zofipress hatékonyságát és biztonságosságát májkárosodásban szenvedő myocardiális infarctusos betegeknél nem vizsgálták, ezért ezeknek a betegeknek nem adható.

Májkárosodásban szenvedő hypertoniás betegek

Ebben a betegcsoportban dózismódosítás szükséges (lásd 4.2 pont).

Idősek:

A Zofipress készítményt fokozott elővigyázatossággal kell alkalmazni a 75 éves vagy ennél idősebb myocardiális infarctusban szenvedő betegek esetében.

Renovasculáris hypertoniában szenvedő betegek:

A súlyos hypotonia és a veseelégtelenség fokozott veszélye áll fenn, ha ACE-inhibitor kezelést olyan betegeknél állítanak be, akikben renovasculáris hypertonia és bilaterális arteria renalis stenosis vagy soliter vesét ellátó artéria szűkülete áll fenn. Hozzájárulhat ehhez a diuretikumokkal való kezelés is. A vesefunkciók romlása a szérum kreatininszintjének kismértékű változásával is előfordulhat, még egyoldali veseartéria szűkület esetén is. Amennyiben feltétlenül szükséges, a Zofipress-kezelést kórházban kell megkezdeni, fokozott orvosi ellenőrzés mellett, kis kezdő dózisokkal, és óvatos dózisbeállítással. A diuretikus kezelést időszakosan meg kell szakítani a Zofipress-kezelés megkezdésekor, és a kezelés első pár hetében a vesefunkciókat szorosan monitorozni kell.

Vesekárosodásban és hypertoniában szenvedő betegek:

A Zofipress fokozott elővigyázatossággal és csökkentett dózisokkal alkalmazható közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban, valamint dialízis alatt. A kezelés ideje alatt a vesefunkciókat szorosan, az adott esetnek megfelelően monitorozni kell. Az ACE-inhibitorokkal kapcsolatban beszámoltak veseelégtelenségről elsősorban súlyos szívelégtelenségben és vesebetegségekben, köztük az arteria renalis stenosisában szenvedő betegekben. Néhány betegnél – annak ellenére, hogy nem szenvedtek kimutatható vesebetegségben – a plazma urea és kreatinin koncentrációja emelkedhet, különösen akkor, ha párhuzamosan diuretikumot is szedtek. Ilyen esetben az ACE inhibitorok dózisának csökkentése és/vagy a diuretikumok szedésének felfüggesztése válhat szükségessé. A vesefunkciók szoros ellenőrzése ajánlott a kezelés első heteiben.

Vesekárosodásban szenvedő myocardiális infarctusos betegek:

A Zofipress hatékonyságát és biztonságosságát vesekárosodásban szenvedő myocardiális infarctusos betegeknél nem vizsgálták. Vesekárosodás (≥2,1 mg/dl szérum kreatininszint és ≥500 mg/nap proteinuria) és szívinfarktus együttes előfordulásakor a Zofipress nem alkalmazható.

Dialízis alatt álló betegek:

Azoknál a betegeknél, akiknek a dialízisét nagy átáramlású poliakrilnitril membrán (pl. AN 69) alkalmazásával végzik, és ACE-inhibitor kezelésben részesülnek, valószínűleg perceken belül anafilaktoid reakció lép fel, mint pl. arcödéma, bőrpír, hypotonia és dyspnoe a hemodialízis megkezdését követően. Ilyen esetekben másfajta membrán vagy más vérnyomáscsökkentő szer alkalmazása ajánlott.

A Zofipress hatékonyságát és biztonságosságát hemodialízis alatt álló myocardialis infarctusos betegeknél nem vizsgálták, ilyen betegeknél a készítményt nem szabad alkalmazni.

LDL aferezis alatt álló betegek:

Az ACE-inhibitorokkal kezelt betegek, ha dextrán szulfátos LDL aferezisben részesülnek, a magas átáramlású membránnal hemodializált betegekhez hasonló anafilaktoid reakciókat észlelhetnek (lásd fenn). Ilyen beteg számára más csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő szerek alkalmazása ajánlott.

Anafilaxiás reakció deszenzitizáló kezelés vagy rovarcsípés esetén:

Az ACE-inhibitorokat szedő betegeknél deszenzitizáló kezelés (pl. hymenoptera venom) során vagy rovarcsípést követően ritkán életveszélyes anafilaktoid reakció alakulhat ki. Ugyanezeknél a betegeknél ezek a reakciók elkerülhetők, az ACE-gátló kezelés időlegesen megszakításával, de figyelmetlenségből történő gyógyszerbevétel esetén újból előjöhetnek. Ezért óvatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik ACE-gátló kezelést kapnak és ilyen deszenzitizáló kezelésen esnek át.

Vesetranszplantáció:

A frissen vesetranszplantált betegek Zofipress-kezelésével kapcsolatban nincsenek tapasztalatok.

Primer aldoszteronizmus:

A primer aldoszteronizmusban szenvedő betegek általában nem reagálnak jól a renin-angiotenzin rendszer befolyásolásán keresztül ható vérnyomáscsökkentő szerekre, ezért a készítmény alkalmazása ilyen esetben nem javallt.

Túlérzékenység/Angioödema:

Az arc, végtagok, ajkak, nyálkahártyák, nyelv, gége és a garat angioödemája felléphet ACE-inhibitorokkal kezelt betegeknél, leggyakrabban a kezelés megkezdésének első heteiben. Ritkán azonban súlyos angioödema jelentkezhet az ACE-inhibitorokkal folytatott tartós kezelés után is. Ilyen esetben az ACE-inhibitorral folytatott kezelést azonnal abba kell hagyni, és helyette egy másik osztályba tartozó vérnyomáscsökkentő szert kell alkalmazni.

A nyelv, gége vagy garat angioödémája fatális kimenetelű lehet. A beteget azonnali ellátásban kell részesíteni, aminek részeként, de nem kizárólagosan, azonnal be kell adni subcutan adrenalint (epinefrint) 1:1000 hígításban (0,3 vagy 0,5 ml) vagy lassú intravénás adrenalin injekció formájában 1 mg/ml koncentrációban (az előírásnak megfelelő hígításban), az EKG és a vérnyomás szoros ellenőrzése mellett. A beteget kórházba kell szállítani és legalább 12-24 óráig megfigyelés alatt kell tartani, csak akkor bocsátható haza, ha tünetei teljes mértékben megszűntek.

Olyan esetekben is, amikor a duzzanat csak a nyelvet érinti és légzési nehezítettség nem alakul ki, a beteg megfigyelést igényel, mivel az antihisztaminokkal és kortikoszteroidokkal történő kezelés nem biztos hogy elegendő.

Az angiotenzin konvertáló enzim gátlók nagyobb arányban okoznak angioödémát fekete bőrű betegek esetében, mint nem fekete bőrű betegeknél.

Az anamnézisben ACE-gátlóhoz nem köthető angioödémát mutató betegeknél nagyobb az angioödéma kockázata amikor ACE-gátlót kapnak (lásd 4.3 pont).

Az ACE-gátlók szakubitril/valzartán-nal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angioödéma kialakulásának fokozott kockázata miatt. A szakubitril/valzartán-kezelést legkorábban 36 órával a Zofipress utolsó adagját követően szabad elkezdeni. A Zofipress-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.3. és 4.5 pont).

Az ACE-gátlók racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnel történő egyidejű alkalmazása az angioödéma kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (pl. a légutak vagy a nyelv duzzanata légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló- (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptin-kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek.

Köhögés:

A Zofipress-kezelés során száraz, improduktív köhögés jelentkezhet, ami a kezelés abbahagyását követően megszűnik. Az ACE-gátló által kiváltott köhögést figyelembe kell venni a köhögés differenciáldiagnózisa során.

Májelégtelenség:

Ritkán az ACE-gátlók összefüggnek egy olyan szindrómával, mely cholesztatikus sárgasággal kezdődik és fulmináns májnekrózissal folytatódik és (időnként) halált okoz. A szindróma mechanizmusa nem ismert. Azok a betegek, akik ACE-gátlót kapnak és akiknél sárgaság alakul ki vagy a májenzimek jelentősen emelkednek, abba kell hagyják az ACE-gátlót és megfelelő gyógyszerelésben kell részesüljenek.

Szérumkáliumszint

Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. Hyperkalaemia azonban kialakulhat károsodott vesefunkciójú betegeknél, diabetes mellitusban, hypoaldosteronizmusban szenvedőknél és/vagy káliumpótlók (beleértve a sópótlókat), káliummegtakarító diuretikumok, a szérum káliumszintjének emelkedésével járó más hatóanyagok (például heparin, trimetoprim vagy ko-trimoxazol, más néven trimetoprim/szulfametoxazol) alkalmazásakor, továbbá különösen aldoszteron-antagonisták vagy angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén. Az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá a szérumkáliumszint és a vesefunkció monitorozása szükséges (lásd 4.5 pont).

Amennyiben a fenti szerek egyidejű alkalmazását megfelelőnek ítélik, akkor a szérum káliumszintjének rendszeres monitorozása ajánlott (lásd 4.5 pont).

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettős blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Műtét / Anesztézia:

Az ACE-inhibitorok alkalmazása hypotonia vagy hypotensiv shock fellépését eredményezheti műtét, illetve anesztézia esetén, mivel blokkolhatják a kompenzatórikus renin kiáramlás által másodlagosan előidézett angiotenzin II képződést. Ha alkalmazásuk nem felfüggeszthető, az intravasculáris és plazma volument folyamatosan ellenőrizni kell.

Aorta és mitrális billentyű stenosis / hypertrophiás cardiomyopathia:

Az ACE-inhibitorokat óvatosan kell alkalmazni mitrális billentyű stenosisban szenvedő betegek esetében, illetve balkamrai kiáramlási obstrukció esetén.

Neutropenia / Agranulocytosis:

Neutropeniáról/agranulocytosisról, thrombocytopaeniáról és anaemiáról számoltak be ACE-gátlót szedő betegeknél. A neutropenia rizikója dózis- és típus-függőnek látszik, és a beteg klinikai állapotától is függ. Ritkán fordul elő szövődménymentes betegeknél, de jelentkezhet vesekárosodás esetén, különösen, ha az kollagén vascularis megbetegedéssel társul, így pl. szisztémás lupus erythematosus, scleroderma és immunszupressziós kezelés mellett, allopurinolt vagy prokainamidot szedő betegeknél, valamint ezen komplikáló tényezők kombinációja esetén. Ezen betegek némelyikénél súlyos fertőzések alakultak ki, amelyek néhány esetben nem reagáltak intenzív antibiotikus kezelésre sem.

Amennyiben ilyen betegeknél zofenoprilt alkalmaznak, a fehérvérsejtszám és a differenciált fehérvérsejtszám ellenőrzése javasolt a kezelés megkezdése előtt, az első három hónapban kéthetente, majd ezután időszakosan. A kezelés alatt a betegeket utasítani kell arra, hogy fertőzés bármely jeléről számoljon be (pl. torokfájás, láz), ez esetben a differenciált fehérvérsejtszám ellenőrzését el kell végezni. A zofenopril-kezelést és egyéb egyidejű gyógyszerelést (lásd 4.5 pont) abba kell hagyni ha neutropéniát (a neutrophil granulociták száma kevesebb mint 1000/mm³) észlelnek vagy feltételeznek.

Ez a folyamat reverzibilis, az ACE-inhibitor kezelés abbahagyását követően megszűnik.

Psoriasis:

ACE-inhibitorokat óvatosan kell alkalmazni psoriasisos betegek esetén.

Proteinuria:

Proteinuria előfordulhat különösen vesekárosodásban szenvedő betegeknél, vagy aránylag nagy ACE-inhibitor dózisok mellett. Azoknál a betegeknél, akik elsődleges vesebetegségben szenvednek, a kezelés megkezdése előtt, majd időszakosan ki kell értékelni a vizelet fehérjét (reggeli első vizelet gyorsteszt).

Cukorbetegek:

A glikémiás szintet körültekintően kell ellenőrizni az ACE-gátló kezelés első hónapja alatt olyan cukorbetegek esetében, akik előzőleg szájon át szedhető antidiabetikumokat vagy inzulint kaptak (lásd 4.5 pont).

Lítium:

A lítium és a Zofipress kombinációja általában nem ajánlott (lásd 4.5 pont).

Etnikai különbségek:

Más ACE-gátlókhoz hasonlóan a zofenopril kevésbé hatékonyan csökkenti a vérnyomást fekete bőrű betegek esetében, mint nem fekete bőrű betegek esetében.

Az ACE-gátlók nagyobb arányban okoznak angioödémát fekete bőrű betegeknél, mint nem fekete bőrűek esetében.

Terhesség:

ACE-gátlóval történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni (lásd a 4.3 és a 4.6 pont).

Egyéb:

A készítmény laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az angioödéma kialakulásának kockázatát növelő gyógyszerek

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartán-nal ellenjavallt az angioödéma kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnal az angioödéma kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont).

Együttadása nem ajánlott

Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók

Az ACE-inhibitorok csökkentik a diuretikumok által előidézett káliumvesztést. Bár a szérum káliumszintje általában a normáltartományon belül marad, egyes zofenoprillal kezelt betegeknél hyperkalaemia fordulhat elő. A káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, triamteren vagy amilorid), a káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók a szérum káliumszintjének jelentős növekedését válthatják ki. Elővigyázatosság szükséges a zofenopril egyéb, a szérumkáliumszintet növelő készítményekkel történő együttes alkalmazásakor is, így például a trimetoprimmel és ko-trimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol) történő együttes alkalmazáskor, ugyanis ismert, hogy a trimetoprim káliummegtakarító diuretikumhoz, például az amiloridhoz hasonló hatást fejt ki. Ezért a zofenopril együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Amennyiben az együttadás indokolt, megfelelő óvatossággal és a szérum káliumszint és az EKG gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni.

ACE-inhibitorok, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkirén

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Az együttadás óvatosságot igényel:

Diuretikumok (tiazid és kacsdiuretikumok)
A zofenopril-kezelést megelőzően nagy dózisban adott diuretikum volumenvesztést okozhat és fokozhatja a hypotonia kockázatát a zofenopril-kezelés kezdetén (lásd 4.4 pont). A hypotensiv hatás a diuretikum adásának felfüggesztésével, fokozott folyadék- és sóbevitellel és a zofenopril kis kezdődózisának alkalmazásával csökkenthető.

Lítium

ACE-gátlók és lítium együttes alkalmazása során a lítium szérum koncentrációjának reverzibilis emelkedését és toxicitásának fokozódását írták le. ACE-gátlók tiazid diuretikumokkal való együttes alkalmazása fokozhatja a toxicitás kockázatát és súlyosbíthatja a már meglévő lítium toxicitás kockázatát az ACE-gátlókkal. Ezért a Zofipress lítiummal való alkalmazása nem ajánlott, de amennyiben elkerülhetetlen a szérum lítiumszintek gondos ellenőrzése szükséges.

Arany

Gyakrabban számoltak be nitritoid reakciókról (vazodilatáció tünetei mint arc kipirulása, émelygés, szédülés és hypotonia, amely igen súlyos is lehet) olyan betegeknél, akik injekciós formában kaptak aranyat (például nátrium-auro-tio-maltát) egyidejű ACE-gátló terápia mellett.

Anesztetikumok

Az ACE-inhibitorok fokozhatják egyes anesztetikumok hypotensiv hatását.

Altatószerek /triciklusos antidepresszánsok/ antipszichotikumok/barbiturátok

Orthostaticus hypotonia előfordulhat.

Egyéb vérnyomáscsökkentő anyagok (pl. béta-blokkolók, alfa-blokkolók, kalciumantagonisták) Ezeknél additív hypotensiv hatás vagy potencírozó hatás léphet fel. A nitroglicerinnel, egyéb nitrátokkal vagy vazodilatátorokkal történő kezelés kellő óvatossággal kell történjen.

Cimetidin

Növelheti a hypotensiv hatás rizikóját.

Ciklosporin

Az ACE-gátlók ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérumkáliumszint monitorozása.

Heparin

Az ACE-gátlók heparinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérumkáliumszint monitorozása.

Allopurinol, citosztatikumok vagy immunszuppresszív szerek vagy prokainamid.

A túlérzékenységi reakciók fokozott kockázata jelentkezik az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása esetén. Az ACE-gátlók párhuzamos alkalmazása a leukopenia fokozott rizikójához vezethet.

Antidiabetikumok

Az ACE-gátlók ritkán potencírozzák az inzulin és a szájon át szedhető antidiabetikumok, például a szulfonilureák vércukorszint-csökkentő hatását cukorbetegeknél. Ilyen esetekben az antidiabetikum adagjának csökkentése szükséges ACE-gátlóval való együttes kezelés esetén.

Hemodialízis nagy átáramlású membránokkal

Fokozott az anafilaktoid reakciók veszélye, ha a betegek ACE-inhibitorokat szednek egyidejűleg.

Szisztémás kortikoszteroidok

Az ACE-inhibitorok párhuzamos alkalmazása a leukopenia fokozott rizikójához vezethet.

Figyelembe veendő együttadás esetén

Nem-szteroid gyulladásgátló szerek (beleértve az acetilszalicilsav ≥ 3g/nap adagját)

A nem-szteroid gyulladásgátló szerek szedése csökkentheti az ACE inhibitorok vérnyomáscsökkentő hatását. Továbbá leírták, hogy az NSAID-ok és az ACE inhibitorok additív hatást fejthetnek ki a szérum káliumszint emelésére, és ronthatják a vesefunkciókat. Ezek a hatások alapvetően reverzibilisek, és elsősorban a beszűkült vesefunkciójú betegek esetében fordulhatnak elő. Ritkán akut veseelégtelenség léphet fel, különösen beszűkült vesefunkciójú betegek esetén, mint például az idősek és dehidratált betegek.

Antacidok

Csökkentik az ACE-inhibitorok biohasznosulását.

Szimpatomimetikumok

Csökkenthetik az ACE-inhibitorok antihypertensiv hatását; a betegeket gondosan ellenőrizni kell annak igazolására, hogy a kívánt hatást elérték.

Alkohol

Fokozza a hypotensiv hatást.

Táplálék

Csökkentheti a zofenopril felszívódásának sebességét, de a mértékét nem.

További információk

Nincsenek közvetlen klinikai adatok a zofenopril és egyéb CYP enzimrendszereken keresztül metabolizálódó gyógyszerek kölcsönhatásával kapcsolatban. A zofenoprillal végzett in vitro metabolikus vizsgálatok azonban nem mutattak potenciális interakciót a CYP enzimek által metabolizált gyógyszerekkel.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az ACE-gátlók alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont). Az ACE-gátlók alkalmazása ellenjavallt a második és harmadik trimeszterben (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni.

Ismert, hogy ACE-gátlók második és harmadik trimeszterben történő szedése emberben magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okozhat (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második illetve harmadik trimeszterében történt, javasolt a vesefunkció és a koponya ultrahangos ellenőrzése. ACE-gátlót szedő anyák csecsemőit fokozottan kell vizsgálni hypotonia esetleges kialakulása szempontjából (lásd a 4.3 és 4.4 pont).

Szoptatás

Mivel nem áll rendelkezésre adat zofenopril szoptatásban történő alkalmazására vonatkozóan, a Zofipress-t nem javasolt adni szoptatás alatt, hanem szoptatás alatt ajánlott átállni olyan készítményre, melynek biztonságossági profilja jobban alátámasztott, különösen újszülöttek és koraszülöttek esetén.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem végeztek a Zofipress gépjárművezetésre kifejtett hatásával kapcsolatban vizsgálatot. Gépjárművezetés vagy gépkezelés közben gondolni kell arra, hogy esetenként álmosság, szédülés vagy gyengeség léphet fel.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbi táblázatban azok a mellékhatások vannak feltüntetve, amelyek a Zofipress-kezelésben részesülő betegeknél a klinikai gyakorlatban előfordultak.

A mellékhatások az egyes szervrendszerekre vonatkoztatva és a következő gyakoriság szerint vannak feltüntetve: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100, <1/10) nem gyakori (≥1/1000, </100) ritka (≥1/10 000, <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000).

MedDRA szervrendszer	AdverMellékhatások	Gyakoriság
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	hyperkalaemia (lásd 4.4 és 4.5 pont)	ritka
Idegrendszeri betegségek és tünetek	szédülés	gyakori
fejfájás	gyakori
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	palpitatio	ritka
Érbetegségek és tünetek	hypotensio (lásd 4.4 pont)	ritka
syncope	ritka
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinális betegségek és tünetek	köhögés	gyakori
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	hányinger	gyakori
hányás	gyakori
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	kiütés	nem gyakori
angioödéma	ritka
pruritus	ritka
urticaria	ritka
A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei	izomgörcs	nem gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	fáradtság	gyakori
gyengeség	nem gyakori

Az ACE-inhibitorokkal kapcsolatban a következő nemkívánatos hatásokat írták le:

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Néhány beteg esetében agranulocitózis és pancytopénia fordulhat elő.

Hemolytikus anémiát jelentettek glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz-hiányban szenvedő betegek esetén.

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Nagyon ritkán hypoglikaemia.

Endokrin betegségek és tünetek

Nem ismert: nem megfelelő antidiuretikus hormon szekréció.

Pszichiátriai kórképek

Ritkán depresszió, hangulatváltozás, alvási rendellenességek, zavart állapot.

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Alkalmanként paraesthesia, dysgeusia, egyensúlyzavar.

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Ritkán homályos látás.

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Ritkán tinnitus.

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Egyedi esetekben a következő tüneteket írták le az ACE-gátlókkal kapcsolatban melyek a hypotensióval függnek össze: tachycardia, arrhythmia, angina pectoris, myocardialis infarctus.

Érbetegségek és tünetek

Súlyos hypotonia alakult ki a kezelés megkezdése után vagy az adagolás növelésekor. Ez különösen bizonyos rizikócsoportoknál fordul elő (lásd 4.4 pont). A hypotensióval összefüggésben szédülés, gyengeség érzés, látásromlás lép fel.

Ritkán kipirulás lép fel.

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Ritkán dyspnoe, sinusitis, rhinitis, glossitis, bronchitis és bronchospasmus is előfordult. Az ACE-inhibitorokkal kapcsolatban a betegek kis csoportjában az arcot és az oropharyngeális szöveteket is érintő angioneurotikus oedema jelentkezését is leírták. Izolált esetekben a felső légutakat érintő angioneurotikus oedema fatális légúti obstrukciót okozott.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Esetenként hasi fájdalom, hasmenés, székrekedés és szájszárazság fordulhat elő.

Egyedi esetekben pancreatitis és ileus kialakulásáról számoltak be az ACE-inhibitorok alkalmazásakor.

Nagyon ritkán vékonybél angioödéma.

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Egyes esetekben cholestatikus sárgaság és hepatitis kialakulásáról számoltak be az ACE-inhibitorok alkalmazásakor.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Ritkán allergiás és hypersensitiv reakciók, így bőrkiütés, erythema multiforme, Steven–Johnson-szindróma, toxikus epidermális nekrolízis, psoriasisszerű bőrkiütések, alopecia jelentkezhet. Ezt a következő tünetek kísérhetik: láz, izomfájás, ízületi fájdalom, eosinophilia és/vagy az ANA titer emelkedése.

Ritkán hyperhydrosis lép fel.

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Alkalmanként myalgia fordulhat elő.

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Veseelégtelenség alakulhat ki, vagy súlyosbodhat. Akut veseelégtelenség kialakulását is leírták (lásd 4.4 pont).

Ritkán vizeletürítési zavar fordulhat elő.

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Ritkán erectilis dysfunctio.

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók.

Nagyon ritkán ödéma, perifériás és mellkasi fájdalom.

Laboratóriumi paraméterek

A vér urea- és a plazma kreatininszintjének a kezelés megszakításakor reverzibilis növekedése előfordulhat, különösen, ha veseelégtelenség, súlyos szívelégtelenség és renovasculáris hypertonia áll fenn.

Néhány betegnél a hemoglobinszint, hematokritérték, vérlemezkeszám és fehérvérsejtszám csökkenését írták le.

A májenzimek és a bilirubin szérumszintjének emelkedéséről is beszámoltak.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolás tünetei a következők: súlyos hypotonia, shock, tudatzavar, bradycardia, elektrolitzavar és veseelégtelenség.

Túladagolás esetén a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani lehetőleg intenzív osztályon. A szérum elektrolit- és kreatininszintjét szorosan ellenőrizni kell. A terápiás beavatkozások a tünetek fajtájától és súlyosságától függnek. Ha a túladagolás rövid idővel korábban történt, a felszívódás meggátlása érdekében gyomormosás végezhető vagy adszorbensek és nátrium-szulfát adható. Ha hypotonia lép fel a betegek shock testhelyzetbe kell hozni, és a szükségesnek ítélt volumenpótlást és/vagy angiotenzin II kezelést kell végezni. A bradycardia vagy túlzott vagus reakciók kezelésére atropin adandó. Pacemaker behelyezése megfontolandó. Az ACE inhibitorok hemodialízissel eltávolíthatók a szervezetből. Nagy átáramlású poliakrilnitril membránok alkalmazása kerülendő.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlók önmagukban

ATC kód: C09A A15.

A Zofipress gyógyhatása hypertoniában és myocardialis infarctus után elsősorban a plazma renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlásával magyarázható. Az ACE gátlása (K_i 0,4 nM nyúltüdőben a zofenoprilát arginin sójára vonatkozóan) a plazma angiotenzin II szintjének csökkenéséhez vezet, ami csökkent vasopressor aktivitást és csökkent aldoszteron elválasztást okoz. Bár az utóbbi csökkenés kis mértékű, a szérum káliumszintjének kisfokú növekedéséhez vezethet, amelyet fokozott nátrium- és folyadékvesztés kísér. Az angiotenzin II renin szekrécióra kifejtett negatív feed-back hatásának megszűnése fokozott plazma renin aktivitáshoz vezet. A plazma ACE aktivitás 53,4%-kal és 74,4%-kal csökken 30 mg, illetve 60 mg zofenopril kalcium egyszeri dózisának bevétele után 24 órával.

Az ACE gátlása a keringő és a lokális kallikrein-kinin rendszer fokozott aktivitására vezet, ami hozzájárul a perifériás vasodilatatio kialakulásához a prosztaglandin rendszer aktiválásán keresztül. Lehetséges, hogy ez a mechanizmus szerepet játszik a zofenopril-kalcium hypotensiv hatásában, és felelős egyes mellékhatásaiért.

Hypertoniás betegeknél a Zofipress szedése a beteg ülő és álló helyzetében mért vérnyomást megközelítőleg egyforma mértékben csökkenti, és nem vezet a szívfrekvencia kompenzatorikus növekedéséhez. Az átlagos szisztémás vascularis rezisztencia a Zofipress szedése után csökkenő tendenciát mutat.

Az optimális vérnyomáscsökkenés egyes betegeknél több heti kezeléssel érhető csak el. Az antihypertensiv hatás hosszútávú kezelés során is fennmarad.

A kezelés hirtelen megszakítása nem okoz gyors vérnyomásemelkedést. Jelenleg nincsenek adatok a Zofipress-nek a hypertoniás betegek morbiditására és mortalitására kifejtett hatásával kapcsolatban.

Bár bőrszíntől függetlenül kialakul a vérnyomáscsökkentő hatás, a fekete hypertoniás betegek (általában alacsony reninszintű hypertoniások) ACE-inhibitorral való monoterápiára adott átlagos terápiás válasza kisebb, mint a nem fekete betegeké. Ez a különbség megszűnik, ha diuretikumot adnak.

A Zofipress myocardiális infarctust követő rövid időn belüli alkalmazásának klinikai haszna több tényezővel függhet össze, így a plazma angiotenzin II szintjének csökkenésével (gátolja a kamrai remodelling folyamatát, ami negatívan befolyásolhatja az infarktuson átesett beteg életkilátásait) és a vasodilatátor anyagok (prosztaglandin-kinin rendszer) plazma/szöveti koncentrációjának növekedésével.

Végeztek egy randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálatot a zofenoprillal 1556 anterior myocardialis infarctuson átesett beteg bevonásával, akik nem részesültek trombolitikus kezelésben. A kezelést az infarctust követő 24 órán belül kezdték el, és 6 hétig folytatták. Az elsődleges kombinált végpont (súlyos szívelégtelenség és/vagy halálozás a 6 hét során) incidenciája alacsonyabb volt a zofenoprilt szedők csoportjában (zofenopril 7,1%, placebo 10,6%). Egy év elteltével a Zofipress-csoportban nagyobb volt a túlélés.

Egyéb információ:

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II receptor blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovasculáris vagy cerebrovasculáris betegség, vagy szervkárosodással járó II típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot II típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy cardiovasculáris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II receptor blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirénnel II-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovasculáris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovasculáris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A zofenopril-kalcium a gyógyszer előanyaga (prodrug), mivel az aktív inhibitor a szabad szulfhidril vegyület, a zofenoprilát, ami egy tioészter hidrolízisével alakul ki.

Felszívódás

A zofenopril-kalcium per os alkalmazva gyorsan és teljes mértékben felszívódik, és szinte teljes mértékben zofenopriláttá alakul, ami a maximális plazma koncentrációját a Zofipress bevételét követően kb. 1,5 órával éri el. Az egyszeri dózis kinetikája lineáris a zofenopril-kalcium 10-80 mg-os dózistartományában, és a gyógyszer nem akkumulálódik 15-60 mg zofenopril-kalcium 3 hétig tartó alkalmazása esetén. A gastrointestinalis rendszerben levő táplálék csökkenti a felszívódás sebességét, de nem befolyásolja annak mértékét, és a zofenoprilát AUC-je majdnem azonos éhgyomorra vagy étkezés után történő gyógyszer bevétel esetén.

Eloszlás

A zofenopril-kalcium izotóppal jelzett tablettájának egyszeri bevételét követően a keringő radioaktivitás kb. 88%-a plazmaproteinekhez kötötten mutatható ki, az egyensúlyi állapotban mérhető megoszlási térfogat 96 liter.

Biotranszformáció

A zofenopril-kalcium izotóppal jelzett tablettájának bevétele után nyolc metabolitot tudtak kimutatni emberi vizeletben, ami a vizelet radioaktivitásának 76%-át tette ki. A legfontosabb metabolit a zofenoprilát (22%), ami ezt követően számos úton keresztül metabolizálódik, köztük a glükuronsavval történő konjugáció (17%), gyűrűképződés és glükuronsavas konjugáció (13%), ciszteinkonjugáció (9%), a tiolcsoport S-metilálódása (8%) révén. A zofenoprilát felezési ideje 5,5 óra és a zofenopril-kalcium per os alkalmazása esetén a teljes test clearance 1300 ml/perc.

Elimináció

Az intravénásan adott radioaktívan jelzett zofenoprilát a vizelettel (76%) és a széklettel (16%) választódik ki, míg a per os adott radioaktív zofenopril-kalcium esetén a radioaktivitás 69%-a és 26%-a jelenik meg a vizeletben, illetve a székletben, jelezve az elimináció két útját (renális és hepatikus).

Farmakokinetika különleges betegcsoportokban

Farmakokinetika időseknél:

Idős betegeknél nincs szükség a dózis módosítására jó vesefunkciók esetén.

Farmakokinetika veseműködési zavar esetén:

A radioaktív zofenopril-kalcium per os beadását követően a zofenoprilát főbb farmakokinetikai paramétereinek összehasonlításával nyert adatok alapján az enyhe fokú vesekárosodásban (kreatinin clearance >45 és <90 ml/perc) szenvedő betegeknél a zofenopril testből való eliminációja az egészséges (kreatinin clearance >90 ml/perc) személyekben mérttel azonos ütemű.

Közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban (7-44 ml/perc), az eliminációs ráta kb. az egészséges 50%-ára csökken. Ez azt jelenti, hogy ezekben a betegekben a Zofipress kezdő dózisának felével kell elkezdeni a kezelést.

Végállapotú vesebetegségben szenvedő és hemodialízis vagy peritoneális dialízis alatt álló betegeknél az eliminációs ráta a normális 25%-a. Ez azt jelenti, hogy ezeknél a betegeknél a Zofipress kezdő dózisának negyedével kell elkezdeni a kezelést.

Farmakokinetika májműködési zavar esetén:

Enyhe és közepesen súlyos májműködési zavarban szenvedő betegeknél, ha a radiojelzett zofenopril-kalcium egyszeri per os dózisát kapták, a zofenoprilát c_max és t_max értékei az egészséges személyek értékeihez hasonlóak voltak. A cirrhotikus betegek AUC-értéke azonban az egészséges személyeknél mértnek megközelítőleg a kétszerese volt, ami arra utal, hogy a Zofipress kezdő dózisa enyhe és közepesen súlyos májműködési zavarban a normál májműködésű betegek számára adott dózis fele legyen.

Nincsenek farmakokinetikai adatok a zofenoprillal vagy a zofenopriláttal kapcsolatban súlyos májkárosodásban szenvedő betegről, ezért a zofenopril adása ellenjavallt ilyen betegeknek.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Három emlősfajban ismételt per os adagokkal végzett toxicitási vizsgálatok során a legtöbb kezeléssel kapcsolatos hatás megegyezett az ACE-inhibitorokkal kapcsolatban általában leírtakkal. Ezek a változások magukba foglalták a vörösvértestek paramétereinek csökkenését, a szérum urea nitrogén emelkedését, a szív súlyának csökkenését és a juxtaglomeruláris sejtek hyperplasiáját, amelyek a humán alkalmazásra ajánlott maximális dózisoknál sokkal nagyobb dózisok alkalmazása mellett fordultak elő. Az ismételt per os adagok toxicitásának kutyákban végzett vizsgálata során nagy dózisok mellett fajspecifikus, immunológiailag mediált vér dyscrasia alakult ki.

A citokróm P450 enzim aktivitásában nem találtak szignifikáns változást egy évig tartó, ismételt orális dózisok toxicitását majmokon vizsgáló tanulmány során.

A reprodukcióra kifejtett toxicitás vizsgálata során a zofenopril az utódok növekedési ütemének dózis-függő csökkenését váltotta ki, valamint nephrotoxikusnak bizonyult, és csökkentette a postnatalis életképességet az F1 generációban, a 90 és 270 mg/ttkg dózistartományban. A terhesség alatti zofenopril-kezelés a magzatok és az utódok fejlődésére toxikus volt patkányban, és nyulakban is embrio- és foeto-toxikusnak bizonyult, bár csak az anyára is toxikusan magas dózisok mellett.

A genotoxicitási vizsgálatok azt mutatták, hogy a zofenopril nem mutagén vagy clastogén.

A carcinogenitást vizsgáló tanulmányokban, amelyeket egerekkel és patkányokkal végeztek, a szer nem mutatott carcinogén hatást. A testicularis atrophia fokozott incidenciáját csak az egérvizsgálatokban mutatták ki, amelynek a klinikai jelentősége nem ismert.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mag:

magnézium-sztearát;

vízmentes, kolloid szilícium-dioxid;

kroszkarmellóz-nátrium;

laktóz-monohidrát (7,5 mg-os: 17,35 mg, 30 mg-os: 69,4 mg);

mikrokristályos cellulóz.

Bevonat:

„Opadry Y-1-7000” (makrogol 400, makrogol 6000, titán-dioxid (E171), hipromellóz).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolást nem igényel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

7 db, 14 db, 28 db filmtabletta PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés  (egy keresztes)

1. Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Berlin-Chemie AG

Glienicker Weg 125

D-12489 Berlin,

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Zofipress 7,5 mg filmtabletta

OGYI-T-9420/01 7 db

OGYI-T-9420/02 14 db

OGYI-T-9420/03 28 db

Zofipress 30 mg filmtabletta

OGYI-T-9420/04 7 db

OGYI-T-9420/05 14 db

OGYI-T-9420/06 28 db

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. április 21.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. június 23.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. január 09.