1. A GYÓGYSZER NEVE

Zoledronsav Richter CalciplusD oldatos infúzió és filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Kombinált csomagolás, amelyben két különböző hatóanyag-tartalmú, különböző gyógyszerformájú gyógyszert csomagoltak össze.

Zoledronsav Richter 4 mg/100 ml oldatos infúzió

Egy 100 ml oldatos infúziót tartalmazó tartály 4 mg zoledronsavat tartalmaz, ami 4,264 mg zoledronsav-monohidrátnak felel meg.

CalciviD filmtabletta

400 NE (10 μg) kolekalciferolt és 600 mg kalciumot tartalmaz (1500 mg kalcium-karbonát formájában) filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok:

CalciviD filmtabletta

1,52 mg szacharózt és 0,3 mg hidrogénezett szójaolajat tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Zoledronsav Richter 4 mg/100 ml oldatos infúzió

Oldatos infúzió.

A Zoledronsav Richter átlátszó, színtelen, steril oldat, 5,5‑7,0 pH értékkel.

CalciviD filmtabletta

Filmtabletta.

Okkersárga, ovális filmtabletta, egyik oldalán bemetszéssel.

Törési felülete fehér színű. A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Zoledronsav Richter CalciplusD a csontrendszert érintő események megelőzésére javallott felnőtt betegeknél, akiknél a csontot is érintő, előrehaladott daganatos betegség áll fenn, négy hetenként 4 mg zoledronsav a szakorvos által ajánlott/megállapított adag, valamint a kalcium- és D-vitamin pótlása szükséges napi 1 CalciviD filmtabletta mennyiségben, a biszfoszfonát-kezelés okozta hypocalcaemia terápiájaként.

A zoledronsav előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő felnőtt betegek csontrendszert érintő eseményeinek (patológiás törések, csigolyakompresszió, a csontok besugárzása vagy műtéte, ill. tumor indukálta hypercalcaemia) megelőzésére javallott.

A CalciviD javallott olyan betegeknek, akiknél a D-vitamin- és kalciumhiány veszélye fennáll.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Zoledronsav Richter CalciplusD készítmény

• 4 hetente egyszer alkalmazandó Zoledronsav Richter 4 mg/100 ml oldatos infúzió és

• naponta egyszer alkalmazandó CalciviD filmtablettát tartalmaz.

A betegeknek a Zoledronsav Richter-t csak az intravénás biszfoszfonátok alkalmazásában jártas egészségügyi szakember írhatja fel és adhatja be. A Zoledronsav Richter-rel kezelt betegeknek oda kell adni a betegtájékoztatót és a betegeknek szóló emlékeztető kártyát.

A fentiek figyelembevételével az egyes összetevők adagolása és alkalmazásának módja a következőképpen ajánlott:

Zoledronsav Richter 4 mg/100 ml oldatos infúzió

Adagolás

Előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzése

Felnőttek és idősek

Előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzésére az ajánlott adag 4 mg zoledronsav 4 hetenként.

A betegeknek per os napi 500 mg kalciumpótlást és 400 NE D-vitamint is kell kapniuk.

A csontáttétes betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzése céljából történő kezeléséről hozott döntéskor tekintetbe kell venni, hogy a kezelés hatásának kialakulása 2–3 hónap.

Vesekárosodás

Myeloma multiplexben vagy szolid tumorokból eredő metasztatikus csontelváltozásokban szenvedő betegek Zoledronsav Richter-kezelésének megkezdésekor meg kell határozni a szérumkreatinin-szintet és a kreatinin-clearance-et (CLcr). A kreatinin-clearance a Cockcroft–Gault-képlet segítségével számolható ki a szérumkreatininből. A Zoledronsav Richter nem javasolt azon betegek számára, akiknek a kezelés megkezdése előtt súlyos vesekárosodásuk volt (aminek az e populációra vonatkozó definíciója: kreatinin-clearance <30 ml/perc érték). A zoledronsavval végzett klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek a szérum kreatininszintje meghaladta a 265 mikromol/l vagy a 3 mg/dl értéket.

Az egészséges veseműködésű betegeknek (a definíció szerint a kreatinin-clearance >60 ml/perc) a zoledronsav 4 mg/100 ml oldatos infúziót közvetlenül, minden további előkészítés nélkül be lehet adni. Azon csontmetasztázisokban szenvedő betegek esetében, akiknek a kezelés megkezdése előtt enyhe-, közepes fokú vesekárosodásuk volt – aminek az e populációra vonatkozó definíciója: kreatinin-clearance 30–60 ml/perc – a következő Zoledronsav Richter adagok javasoltak (lásd még 4.4 pont):

Kiindulási kreatinin-clearance (ml/perc)	Javasolt Zoledronsav Richter dózis*
>60 50–60 40–49 30–39	4,0 mg zoledronsav 3,5 mg* zoledronsav 3,3 mg* zoledronsav 3,0 mg* zoledronsav

*A dózisokat 0,66 (mg×óra/l) AUC (kreatinin-clearance = 75 ml/perc) célérték feltételezésével számolták ki. A károsodott veseműködésű betegek csökkentett adagjaival várhatóan ugyanolyan AUC érhető el, mint a 75 ml/perc kreatinin-clearance-ű betegek esetében.

A kezelés megkezdését követően a Zoledronsav Richter minden egyes adagjának beadása előtt meg kell mérni a szérumkreatinin-szintet, és a veseműködés romlása esetén a kezelést fel kell függeszteni. A klinikai vizsgálatokban a vesefunkció romlását az alábbiak jelentették:

• normál kiindulási kreatininszintű (<1,4 mg/dl vagy <124 mikromol/l) betegek esetében: ha a növekedés 0,5 mg/dl vagy 44 mikromol/l volt;

• kóros kiindulási kreatininszintű (>1,4 mg/dl vagy >124 mikromol/l) betegek esetében: ha a növekedés 1 mg/dl vagy 88 mikromol/l volt.

Klinikai vizsgálatokban a zoledronsav-kezelést csak akkor kezdték újra, amikor a kreatininszint már nem haladta meg 10%-kal a kiindulási értéket (lásd 4.4 pont). A Zoledronsav Richter-kezelést a terápia megszakítása előtt adott adaggal kell újrakezdeni.

Gyermekek és serdülők

A zoledronsav biztonságosságát és hatásosságát az 1 év és betöltött 18. életév közötti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

Az alkalmazás módja

Intravénás alkalmazásra.

A Zoledronsav Richter 4 mg/100 ml oldatos infúzió készítményt egyszeri intravénás infúzióban, legalább 15 perc alatt kell beadni.

Az egészséges veseműködésű betegeknél, melynek definíciója, hogy a kreatinin-clearance > 60 ml/perc, a zoledronsav 4 mg/100 ml oldatos infúziót tilos tovább hígítani!

Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél csökkentett Zoledronsav Richter adagok alkalmazása javasolt (lásd fent „Adagolás” és a 4.4 pont).

Útmutatás a Zoledronsav Richter csökkentett adagjainak elkészítéséhez

Azon betegek csökkentett dózisainak elkészítéséhez, akiknek a kiindulási kreatinin-clearance-e ≤ 60 ml/perc, lásd az alábbi, 1. táblázatot. Szívja ki az a polipropilén (PP) tartályból a zoledronsav oldat javasolt dózisát, és pótolja azt azonos térfogatú steril, 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid injekciós oldattal vagy 5%-os glükóz injekciós oldattal.

1. táblázat: A zoledronsav 4 mg/100 ml oldatos infúzió csökkentett dózisainak elkészítése

Kiindulási kreatinin-clearance (ml/perc)	Szívja ki az alábbi mennyiséget a zoledronsav oldatos infúzióból (ml)	Pótolja az alábbi mennyiségű, steril, 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid vagy 5%-os glükóz injekciós oldattal (ml)	Korrigált dózis (mg zoledronsav 100 ml-ben)
50–60	12,0	12,0	3,5
40–49	18,0	18,0	3,3
30–39	25,0	25,0	3,0

A Zoledronsav Richter 4 mg/100 ml oldatos infúziót tilos más infúziós oldatokkal keverni, és egyszeri intravénás oldatként, külön infúziós szereléken át kell beadni!

A betegeket a Zoledronsav Richter alkalmazása előtt és azt követően kellően hidrált állapotban kell tartani.

CalciviD

Adagolás

Azon betegek esetén, akik számára a Zoledronsav Richter CalciplusD javallata fennáll, a CalciviD adagja naponta 1 filmtabletta.

Idősek

Dózismódosítás nem szükséges.

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegek esetén dózismódosítás nem szükséges.

Vesekárosodás

Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek a CalciviD-et nem szedhetik.

Gyermekek és serdülők

Gyermekek és serdülők számára a CalciviD szedése nem javasolt (18 éves kor alatt).

Az alkalmazás módja

A filmtablettát célszerű étkezést követően egy-másfél órán belül, egy pohárnyi vízzel vagy gyümölcslével, egészben bevenni.

A CalciviD szükség esetén kettétörhető. Azonban a tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmények hatóanyagaival, más biszfoszfonáttal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;

• Szoptatás (lásd 4.6 pont)

• Hypercalcaemiával és/vagy hypercalciuriával járó betegségek és/vagy állapotok (kezeletlen myeloma, kezeletlen csontmetasztázis, primer hyperparathyreodismus);

• nephrolithiasis, nephrocalcinosis;

• Súlyos vesekárosodás vagy veseelégtelenség;

• D-hypervitaminosis.

A CalciviD szójababolajat tartalmaz, ezért mogyoró- vagy szójaallergiában szenvedő betegeknek a gyógyszer ellenjavallt.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A Zoledronsav Richter 4 mg/100 ml oldatos infúzió alkalmazása miatt

Általános megfontolások

A Zoledronsav Richter alkalmazása előtt meg kell állapítani, hogy a betegek megfelelően hidráltak-e.

A szívelégtelenség kockázatának kitett betegek túlzott hidrálását kerülni kell.

A hypercalcaemiával kapcsolatos standard metabolikus paraméterek, mint a szérum kalcium-, foszfát- és magnéziumszintje a Zoledronsav Richter-kezelés megkezdése után gondosan ellenőrizendők. Ha hypocalcaemia, hypophosphataemia vagy hypomagnesaemia lép fel, rövid távú kiegészítő kezelésre lehet szükség. A kezeletlen hypercalcaemiás betegek vesefunkciója általában bizonyos mértékben károsodott, ezért megfontolandó a vesefunkció gondos monitorozása.

A Zoledronsav Richter-rel kezelt betegeket nem szabad egyidejűleg más, zoledronsav-tartalmú készítménnyel vagy bármilyen más biszfoszfonáttal kezelni, mivel ezen szerek kombinált hatásai nem ismertek.

Vesekárosodás

Csontmetasztázisban szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek preventív kezelésének eldöntésekor figyelembe kell venni, hogy a kezelés hatása 2–3 hónappal a kezelés megkezdése után érvényesül.

A zoledronsav-kezeléssel kapcsolatban beszámoltak vesekárosodásról. A dehidráció, illetve a kezelés előtt fennálló vesekárosodás, a zoledronsav és más biszfoszfonátok többszörös kezelési ciklusa, valamint más nefrotoxikus gyógyszerek alkalmazása olyan tényezők, melyek hozzájárulhatnak a vesefunkció romlásához. Habár a 4 mg-os zoledronsav adag 15 percnél hosszabb idejű beadásával a kockázat csökkentett, vesekárosodás így is bekövetkezhet. A 4 mg zoledronsav kezdő adagjának vagy egyszeri adagjának alkalmazása után vesekárosodásról, veseelégtelenségig történő progresszióról, illetve dialízisről számoltak be. Néhány beteg esetében szérumkreatinin-szint emelkedés is előfordult a csontrendszert érintő események prevenciójára adott zoledronsav ajánlott dózisainak krónikus alkalmazásakor, habár sokkal ritkábban.

A Zoledronsav Richter minden egyes adagjának beadása előtt meg kell határozni a betegek szérumkreatinin-szintjét. Azoknál a csontmetasztázisos betegeknél, akiknek enyhe-, közepes fokú vesekárosodásuk van, a kezelés megkezdése a zoledronsav kisebb adagjaival javasolt. A zoledronsav alkalmazása felfüggesztendő azon betegek esetében, akiknél a kezelés ideje alatt a veseműködés romlása következik be. A kezelés csak akkor kezdhető el újra, amennyiben a szérumkreatinin-szint már nem haladja meg 10%-kal a kiindulási értéket. A Zoledronsav Richter-kezelést ugyanabban a dózisban kell újrakezdeni, mint amilyen dózisban a kezelés megszakítása előtt adták.

A zoledronsav vesefunkcióra gyakorolt lehetséges hatását figyelembe véve, mivel nem rendelkezünk kellő adattal a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan (klinikai vizsgálatokban szérum kreatinin ≥400 mikromol/l vagy ≥4,5 mg/dl a TIH-es, ill. ≥265 mikromol/l vagy ≥3,0 mg/dl a csontmetasztázisos daganatos betegeknél ), illetve súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30 ml/perc) szenvedő betegekre vonatkozó farmakokinetikai adatok is korlátozottak, a zoledronsav kezelés a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem javasolt.

Májelégtelenség

Mivel a súlyos májelégtelenségben szenvedő betegekkel kapcsolatban csak kevés klinikai adat áll rendelkezésre, erre a betegcsoportra vonatkozóan különösebb ajánlások nem adhatók.

Osteonecrosis

Állkapocs osteonecrosis

Klinikai vizsgálatok során nem gyakran számoltak be állkapocs osteonecrosisról (ONJ) zoledronsavat kapó betegeknél. A forgalomba hozatalt követően nyert tapasztalat és a szakirodalom azt mutatja, hogy gyakrabban számolnak be ONJ-ről a daganat típusától függően (előrehaladott emlőrák, myeloma multiplex). Egy vizsgálatban igazolták, hogy az ONJ gyakrabban jelent meg myelomában szenvedő betegeknél, mint más daganatos megbetegedések esetén (lásd 5.1 pont).

Egy új kezelés vagy egy új kezelési ciklus elkezdését halasztani kell azoknál a betegeknél, akiknek nem begyógyult, nyílt lágyrészléziójuk van a szájüregükben, kivéve az orvosi szükséghelyzeteket. A kísérő kockázati tényezőkkel bíró betegeknél a biszfoszfonát-kezelés előtt fogászati vizsgálat és megfelelő preventív fogászati beavatkozások elvégzése, valamint egyéni előny-kockázat felmérés javasolt.

Az alábbi kockázati tényezőket kell figyelembe venni az ONJ-kialakulás egyéni kockázatának meghatározásánál:

- A biszfoszfonátok hatékonysága (a nagyon hatékony vegyületek esetében nagyobb a kockázat), a beadási mód (a parenterális beadás esetében nagyobb a kockázat) és a biszfoszfonát kumulatív dózisa.

- Tumor, kísérőbetegségek (pl. anaemia, coagulopathiák, fertőzés), dohányzás.

- Egyidejű kezelések: kemoterápia, angiogenesis-inhibitorok (lásd 4.5 pont), a nyak és fej sugárterápiája, kortikoszteroidok.

- Fogbetegség az anamnézisben, gyenge szájhigiéne, periodontális betegség, invazív fogászati beavatkozások (pl. foghúzások) és rosszul illeszkedő protézis.

Minden beteget megfelelő szájápolásra, a rutinszerű fogászati ellenőrzések elvégeztetésére, valamint arra kell ösztönözni, hogy azonnal jelezzenek minden, a zoledronsav-kezelés alatt fellépő szájüregi tünetet, mint például a mozgó fogat, fájdalmat vagy duzzanatot, vagy nem gyógyuló fekélyeket vagy váladékozást. A kezelés alatt az invazív fogászati beavatkozásokat csak alapos megfontolás után szabad végezni, és kerülni kell a zoledronsav-kezeléshez egészen közeli időszakot.

Azon betegek esetében, akiknek a biszfoszfonát kezelés alatt az állkapocs osteonecrosisa alakul ki, a szájsebészeti beavatkozás ronthatja az állapotot. Nincs adat arra vonatkozóan, hogy amennyiben fogászati beavatkozásra van szükség, a biszfoszfonát kezelés megszakítása csökkenti-e az állkapocs osteonecrosis kockázatát.

Azoknak a betegeknek a kezelési tervét, akiknél az állkapocs osteonecrosisa alakul ki, a kezelőorvosnak és az állkapocs osteonecrosis kezelésében jártas fogorvosnak vagy szájsebésznek szorosan együttműködve kell felállítania. A zoledronsav-kezelés átmeneti megszakítása mérlegelendő, amíg az állapot nem rendeződik, és ahol lehetséges, a fokozott kockázati tényezők nem csökkennek.

Más anatómiai lokalizációk osteonecrosisa

Biszfoszfonátok alkalmazásakor a külső hallójárat osteonecrosisát jelentették, főként hosszan tartó kezeléssel összefüggésben. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetséges kockázati tényezői közé a szteroidhasználat és a kemoterápia, és/vagy olyan helyi kockázati tényezők tartoznak, mint például a fertőzés vagy a trauma. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetőségét figyelembe kell venni azoknál a biszfoszfonátokat szedő betegeknél, akiknél fültünetek, például krónikus fülfertőzés jelentkezik.

Ezenkívül egyéb helyek, mint a csípő és a femur osteonecrosisának egyes eseteit is jelentették, főleg zoledronsavval kezelt felnőtt daganatos betegeknél.

Csont- és izomrendszeri fájdalom

A forgalomba hozatalt követően súlyos és esetenként a munkavégzést akadályozó csont-, ízületi- és/vagy izomfájdalomról számoltak be zoledronsavval kezelt betegek esetében. Azonban ezek a bejelentések nem voltak gyakoriak. A tünetek megjelenéséig eltelt idő a kezelés megkezdésétől számított egy nap – több hónap között változott. A legtöbb beteg tünete enyhült miután a kezelést abbahagyták. A betegek egy részénél a tünetek visszatértek a zoledronsav vagy más biszfoszfonát újbóli alkalmazásának hatására.

A femur atípusos törései

A femur atípusos subtrochanter és diaphysis töréseiről számoltak be, elsősorban az olyan betegeknél, akik osteoporosis miatt hosszan tartó biszfoszfonát-kezelést kaptak. Ezek a haránt vagy rövid ferde törések bárhol előfordulhatnak a femuron, közvetlenül a kistrochantertől lefelé, egészen a supracondylus kiöblösödés feletti részig. Ezek a törések minimális trauma után vagy anélkül következnek be, és néhány beteg hetekkel vagy hónapokkal a bekövetkezett combcsonttörés jelentkezése előtt comb- vagy lágyéktájéki fájdalmat észlel, melyek gyakran párosulnak fáradásos törésre utaló képalkotó jellemzőkkel. A törések gyakran bilaterálisak, ezért azoknál a biszfoszfonáttal kezelt betegeknél, akiknek igazolt femur diaphysis törésük van, az ellenoldali combcsontot is meg kell vizsgálni. Ezeknél a töréseknél rossz gyógyulási hajlamról is beszámoltak. Azoknál a betegeknél, akiknél felmerül az atípusos femurtörés gyanúja, az egyéni előny/kockázat arány értékelése alapján, a beteg folyamatban lévő vizsgálatainak idejére mérlegelni kell a biszfoszfonát kezelés felfüggesztését.

A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a biszfoszfonát-kezelés ideje alatt számoljanak be bármilyen comb-, csípő- vagy lágyéktáji fájdalomról, és minden betegnél, aki ilyen tünetekkel jelentkezik, meg kell vizsgálni, hogy részleges femurtörés fennáll-e.

Hypocalcaemia

Hypocalcaemiát jelentettek zoledronsavval kezelt betegeknél. A súlyos hypocalcaemia eseteihez kapcsolódóan szívritmuszavarokat és neurológiai mellékhatásokat (beleértve a convulsiókat, hypaesthesiát és tetaniát is) jelentettek. Kórházi ápolást igénylő súlyos hypocalcaemia eseteit jelentették. Egyes esetekben a hypocalcaemia életveszélyes lehet (lásd 4.8 pont). Óvatosság ajánlott, ha a zoledronsavat olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyek ismerten hypocalcaemiát okoznak, mivel szinergista hatásuk lehet, ami súlyos hypocalcaemiát eredményez (lásd 4.5 pont). A zoledronsav-kezelés megkezdése előtt a szérum kalciumszintet meg kell mérni, és a hypocalcaemiát korrigálni kell. A betegeket megfelelő kalcium- és D-vitamin-pótlásban kell részesíteni.

A Zoledronsav Richter nátriumot tartalmaz

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 100 ml oldatos infúziónként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

A CalciviD szedése miatt

Hosszantartó kezelés során ellenőrizni kell a szérum-kalciumszintet és a vesefunkciót a szérumkreatinin-szint mérésével. Az ellenőrzés különösen fontos olyan idős betegek esetén, akik egyidejűleg szívglikozidokat vagy diuretikumokat is szednek (lásd 4.5 pont) és olyan betegek esetén, akikben a kőképződés veszélye nagy. Hypercalcaemia vagy vesekárosodás tüneteinek észlelésekor abba kell hagyni a CalciviD adagolását. Ajánlatos a kezelés csökkentése vagy ideiglenes megszakítása, ha a vizelet kalciumszintje meghaladja a 7,5 mmol/24 óra értéket (300 mg/24 óra).

D3-vitamin csak óvatosan adható károsodott vesefunkciójú betegeknek. Ilyen esetben a kalcium- és a foszfátszintek ellenőrzése szükséges, valamint lágyszövet meszesedéssel is számolni kell. Súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegekben a kolekalciferol nem metabolizálódik a szokásos módon, ilyen esetben más D-vitamin formát kell választani (lásd 4.3 pont).

A CalciviD csak óvatosan adható sarcoidosisban szenvedő betegeknek, a D-vitamin aktív formává történő gyors metabolizációjának kockázata miatt. Ilyen betegekben a vér és a vizelet kalciumszintjének ellenőrzése szükséges.

A CalciviD filmtabletta óvatosan adható mozgásképtelen, osteoporosisban szenvedő betegeknek a hypercalcaemia fokozott veszélye miatt.

Egyéb D-vitamin-tartalmú készítmény egyidejű adása során figyelembe kell venni a készítmény D-vitamin (400 NE) tartalmát. Többlet kalcium vagy D-vitamin adása csak a vér és a vizelet kalcium szintjének gyakori ellenőrzése mellett javasolt. Tej-alkáli-szindróma (Burnett-szindróma), azaz hypercalcaemia, alkalosis és vesekárosodás jelentkezhet nagy mennyiségű kalcium felszívódó alkálikkal való elfogyasztásakor.

Segédanyagok

A CalciviD szacharózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Zoledronsav Richter 4 mg/100 ml oldatos infúzió

A klinikai vizsgálatokban a zoledronsavat az általánosan használt daganatgátló szerekkel, diuretikumokkal, antibiotikumokkal és fájdalomcsillapítókkal adták együtt anélkül, hogy klinikailag megállapítható interakciókat észleltek volna.

A zoledronsav alig kötődik plazmafehérjékhez és in vitro nem gátolja a humán P450 enzimeket sem (lásd 5.2 pont), de erre vonatkozó klasszikus klinikai interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

Biszfoszfonátok aminoglikozidokkal kalcitoninnal, vagy kacsdiuretikumokkal történő együttadása esetén óvatosság ajánlott, mert ezen hatóanyagcsoportok tagjai additív hatásúak lehetnek, és a kelleténél tartósabb, alacsonyabb szérumkalcium-szintet eredményezhetnek (lásd 4.4 pont).

Óvatosság szükséges, amikor a zoledronsavat más, potenciálisan nephrotoxicus gyógyszerrel alkalmazzák együtt. Külön figyelmet kell fordítani a kezelés alatt esetleg kialakuló hypomagnesaemiára is.

Myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a vesekárosodás kockázata megnőhet, ha a zoledronsavat talidomiddal adják együtt.

A zoledronsav és anti-angiogen gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén elővigyázatosság javasolt, mivel ezen gyógyszerek együttes alkalmazásakor az állkapocs osteonecrosisának (ONJ) gyakoribb előfordulását tapasztalták.

CalciviD

Tiazid típusú diuretikumok csökkentik a kalcium vizelettel való kiválasztását, ami megnöveli a hypercalcaemia veszélyét. Párhuzamos adagolás esetén a szérumkalcium-szint rendszeres ellenőrzése szükséges.

Szisztémásan alkalmazott kortikoszteroidok gátolják a kalcium felszívódását. Egyidejű adagolásuk szükségessé teheti a CalciviD adagjának növelését.

Ioncserélő gyanták, mint pl. kolesztiramin, vagy hashajtók, mint a parafinolaj csökkenthetik a D-vitamin felszívódását.

A kalcium-karbonát befolyásolhatja az egyidejűleg adott tetraciklin tartalmú gyógyszerek, felszívódását, ezért ezeket a készítményeket legalább 2 órával a CalciviD filmtabletta bevétele előtt, vagy 4-6 órával a CalciviD bevétele után kell alkalmazni.

Kalcium és D-vitamin kezelés során a hypercalcaemia növelheti a szívglikozidok toxicitását. Egyidejű adagolás esetén az EKG és a szérumkalcium-szint ellenőrzése szükséges.

A CalciviD és a nátrium-fluorid egyidejű adása esetén a nátrium-fluoridot legalább 3 órával a CalciviD bevétele előtt kell alkalmazni, mert a felszívódás csökkenhet.

A rifampicin, fenitoin és a barbiturátok csökkenthetik a D₃ vitamin hatását, mivel gyorsítják a metabolizmust.

A kinolon antibiotikumok felszívódása károsodhat, ha kalciummal adják együtt. A kinolon tartalmú antibiotikumokat legalább 2 órával a CalciviD filmtabletta bevétele előtt, vagy 6 órával a CalciviD filmtabletta bevétele után kell bevenni.

A kalcium-sók csökkenthetik a vas, cink és stroncium felszívódását, ezért a vas, cink, stroncium tartalmú készítmények és a kalcium tartalmú készítmények bevétele közt legalább 2 órának kell eltelni.

A kalcium-sók csökkenthetik az esztramusztin és a pajzsmirigy hormonok felszívódását. A CalciviD és ezen gyógyszerek bevétele között több, mint 2 órának el kell telnie.

Az oxálsav (pl.: spenót, sóska, rebarbara) és a fitinsav (pl.: teljes kiőrlésű gabonafélék) gátolhatják a kalcium felszívódását, mivel a kalciumionnal oldhatatlan vegyületeket képeznek. Nagy mennyiségben oxálsavat, fitinsavat tartalmazó ételek fogyasztása és a CalciviD filmtabletta bevétele között legalább két órának el kell telnie.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a zoledronsav tekintetében. Az állatokon végzett kísérletekben a zoledronsav reprodukciós toxicitást mutatott (lásd 5.3 pont). Az emberre gyakorolt potenciális kockázata nem ismert. A Zoledronsav Richter-t a terhesség ideje alatt nem ajánlott alkalmazni. A fogamzóképes korban lévő nőknek azt kell tanácsolni, hogy kerüljék a teherbeesést.

A CalciviD filmtabletta alkalmazható terhesség alatt kalcium- és D-vitamin hiány esetén.

Szoptatás

Nem ismeretes, vajon a zoledronsav kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A Zoledronsav Richter ellenjavallt szoptató anyáknak (lásd 4.3 pont).

Szoptatás alatt a CalciviD filmtabletta adható.

Termékenység

A zoledronsav szülő és F1 generáció fertilitására gyakorolt, potenciális mellékhatásait patkányoknál értékelték. Az eredmény fokozott farmakológiai hatásokat mutatott, amelyek vélhetően a vegyületnek a csontrendszeri kalcium-metabolizációt gátló hatásával függnek össze, mely az ellés körüli időszakban hypocalcaemiát, ami egy a biszfoszfonátok gyógyszercsoportra jellemző hatás, valamint dystociát és a vizsgálat korai befejezését eredményezte. Így ezek az eredmények eleve kizárták a zoledronsav humán fertilitásra gyakorolt pontos hatásának a meghatározását.

A CalciviD filmtabletta termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az olyan mellékhatások, mint a szédülés és a somnolencia befolyásolhatják a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, ezért a Zoledronsav Richter alkalmazása mellett gépjárművet vezetni vagy gépeket kezelni csak kellő körültekintéssel lehet.

Nincs adat arra, hogy a CalciviD filmtabletta szedése negatívan befolyásolná a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ilyen hatás mindazonáltal nem valószínű.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Zoledronsav Richter 4 mg/100 ml oldatos infúzió

A biztonságossági profil összefoglalása

A zoledronsav alkalmazását követő 3 napon belül gyakran számoltak be akut fázis reakcióról, melynek tünetei közé tartozik a csontfájdalom, a láz, a fáradtság, az arthralgia, a myalgia, a hidegrázás és az arthritis, következményes izületi duzzanattal. Ezek a tünetek rendszerint néhány napon belül elmúlnak (lásd a kiválasztott mellékhatások leírását).

Az alábbiak a zoledronsav alkalmazásával járó, fontos, azonosított kockázatok az engedélyezett indikációkban:

vesekárosodás, az állkapocs osteonecrosisa, akut fázis reakció, hypocalcaemia, pitvarfibrilláció, anaphylaxia, intersticiális tüdőbetegség. Ezeknek az azonosított kockázatoknak a gyakoriságait az 1. táblázat mutatja.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A 2. táblázatban feltüntetett mellékhatások adatai túlnyomórészt a 4 mg zoledronsavval végzett krónikus kezelés klinikai vizsgálataiból és a forgalomba hozatalt követő jelentésekből származnak:

2. táblázat

A mellékhatások a gyakoriság csökkenő sorrendjében vannak felsorolva: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori: Nem gyakori: Ritka:	Anaemia Thrombocytopenia, leukopenia Pancytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori: Ritka:	Túlérzékenységi reakció Angioneuroticus oedema
Pszichiátriai kórképek	Nem gyakori: Ritka:	Szorongás, alvászavar Zavartság
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori: Nem gyakori: Nagyon ritka	Fejfájás Szédülés, paraesthesia, dysgeusia, hypaesthesia, hyperaesthesia, tremor, somnolencia Convulsiók, hypaesthesia és tetania (hypocalcaemia következtében)
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Gyakori: Nem gyakori: Ritka: Nagyon ritka:	Conjunctivitis Látászavar, scleritis és szemüregi gyulladás Uveitis Episcleritis
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Nem gyakori: Ritka:	Hypertensio, hypotensio, pitvarfibrilláció, ájuláshoz vagy a keringés összeomlásához vezető hypotensio Bradycardia, szívritmuszavar (hypocalcaemia következtében)
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nem gyakori: Ritka:	Dyspnoe, köhögés, bronchoconstrictio Intersticiális tüdőbetegség
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori: Nem gyakori:	Hányinger, hányás, csökkent étvágy Diarrhoea, obstipatio, hasi fájdalom, dyspepsia, stomatitis, szájszárazság
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Nem gyakori:	Viszketés, bőrkiütés (beleértve az erythemás és maculosus exanthemát), izzadékonyság
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Gyakori: Nem gyakori: Nagyon ritka:	Csontfájdalom, myalgia, arthralgia, generalizált fájdalom Izomgörcsök, az állkapocs osteonecrosisa A külső hallójárat és egyéb anatómiai lokalizációk, mint a femur és a csípő osteonecrosisa (biszfoszfonátok csoportjára jellemző mellékhatás).
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Gyakori: Nem gyakori: Ritka: Nem ismert:	Vesekárosodás Akut veseelégtelenség, haematuria, proteinuria Szerzett Fanconi-szindróma Tubulointerstitialis nephritis
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Gyakori: Nem gyakori: Ritka:	Láz, influenzaszerű tünetek (beleértve: fáradtság, hidegrázás, gyengélkedés és kipirulás) Asthenia, peripheriás oedema, a beadás helyének reakciói (beleértve: fájdalom, irritatio, duzzanat, induratio), mellkasi fájdalom, súlygyarapodás, anaphylaxiás reakció/sokk, urticaria Arthritis és ízületi duzzanat, mint az akut fázis reakció tünete
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Nagyon gyakori: Gyakori: Nem gyakori: Ritka:	Hypophosphataemia A vér kreatinin- és ureaszintjének emelkedése, hypocalcaemia Hypomagnesaemia, hypokalaemia Hyperkalaemia, hypernatraemia

Kiválasztott mellékhatások leírása:

Vesekárosodás

A zoledronsavval összefüggésben veseműködési zavarról számoltak be. Egy előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzését célzó zoledronsav regisztrációs vizsgálatból gyűjtött biztonságossági adatok összesített elemzésében a vesekárosodás – mint nemkívánatos esemény, ami feltételezhetően a zoledronsav-kezeléssel áll kapcsolatban (mellékhatás) – gyakorisága a következőképpen alakult: myeloma multiplex (3,2%), prosztatarák (3,1%), emlőrák (4,3%), tüdő és más szolid tumorok (3,2%). A veseműködés romlásának lehetőségét esetlegesen növelő tényezők közé tartozik a dehydratio, a már fennálló vesekárosodás, a zoledronsav vagy egyéb biszfoszfonátok több cikluson keresztül történő alkalmazása, valamint nephrotoxicus gyógyszerek egyidejű alkalmazása, vagy az infúzió beadásának aktuálisan ajánlott időtartamánál rövidebb idő. A 4 mg zoledronsav kezdő dózisa vagy egy egyszeri dózis után a betegeknél a veseműködés romlásáról, veseelégtelenségig történő progresszióról és dialízisről számoltak be (lásd 4.4 pont).

Az állkapocs osteonecrosisa

Túlnyomórészt a csont reszorpcióját gátló gyógyszerekkel, például zoledronsavval kezelt daganatos betegeknél az állkapocs osteonecrosisáról számoltak be (lásd 4.4 pont). Közülük sok beteg kemoterápiát és kortikoszteroidokat is kapott, és helyi fertőzésre, mint például osteomyelitisre utaló jeleket mutattak ki náluk. A jelentett esetek legtöbbje foghúzáson, vagy más szájsebészeti beavatkozáson átesett daganatos betegekre vonatkozott.

Pitvarfibrilláció

Egy 3 évig tartó randomizált, kettős vak, kontrollos vizsgálatban, amely az évenként egyszeri 5 mg zoledronsav placebóhoz viszonyított hatásosságát és biztonságosságát értékelte postmenopausalis osteoporosis (PMO) kezelése során, a pitvarfibrilláció teljes előfordulási gyakorisága 2,5% volt az 5 mg zoledronsavval kezelt betegeknél (3862-ből 96), és 1,9% volt a placebót kapó betegeknél (3852-ből 75). A pitvarfibrilláció (súlyos, nemkívánatos esemény) aránya 1,3% volt az 5 mg zoledronsavat kapó betegeknél (3862-ből 51), és 0,6% volt a placebót kapó betegeknél (3852-ből 22). Az ebben a vizsgálatban észlelt aránytalanságot más, zoledronsavval végzett vizsgálatokban nem észlelték, beleértve azt is, amelyben a 4 mg-os zoledronsavat 3–4 hetente adták onkológiai betegeknek. A pitvarfibrillációnak az ebben az egyetlen klinikai vizsgálatban észlelt emelkedett előfordulási gyakorisága mögött álló mechanizmus nem ismert.

Akut fázis reakció

Ez a gyógyszer okozta mellékhatás olyan tünetek összességéből áll, mint a láz, a myalgia, a fejfájás, a végtagfájdalom, a hányinger, a hányás, a hasmenés, az arthralgia és az arthritis, következményes ízületi duzzanattal. A zoledronsav infúziót követő ≤3 nap alatt alakul ki, és a reakciót szokták még az „influenzaszerű” vagy az „adagolás utáni” tünetegyüttesként is említeni.

Atípusos femurtörések

A forgalomba hozatalt követően az alábbi reakciókról számoltak be (gyakoriságuk ritka):

Atípusos subtrochanter és diaphysealis femurtörések (biszfoszfonát gyógyszercsoportra jellemző mellékhatás).

Hypocalcaemiával összefüggő mellékhatások

A hypocalcaemia egy fontos azonosított kockázat a zoledronsav elfogadott indikációiban. Mind a klinikai vizsgálati, mind a forgalomba hozatalt követő esetek áttekintése alapján elegendő bizonyíték van annak alátámasztására, hogy a zoledronsav kezelés és a bejelentett hypocalcaemiás események, valamint a következményes szívritmuszavar kialakulása között összefüggés van. Továbbá bizonyíték van a hypocalcaemia és a következményes neurológiai esetek – convulsiók, hypaesthesia és tetania – közötti összefüggésre is (lásd 4.4 pont).

CalciviD

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek:

Nem gyakori: hypercalcaemia és hypercalciuria

Nagyon ritka: tej-alkáli-szindróma, általában túladagoláskor észlelhető (lásd 4.9 pont).

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:

Ritka: constipatio, felfúvódás, nausea, abdominalis fájdalom, diarrhoea

Nagyon ritka: dyspepsia

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:

Ritka: pruritus, bőrkiütés és urticaria

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Zoledronsav Richter 4 mg/100 ml oldatos infúzió

A zoledronsav akut túladagolásával kapcsolatos klinikai tapasztalat korlátozott. Legfeljebb 48 mg-os zoledronsav dózisok tévedésből történő alkalmazásáról számoltak be. Gondosan ellenőrizni kell azokat a betegeket, akik az ajánlottnál nagyobb adagokat kaptak (lásd 4.2 pont), mivel a veseműködés károsodását (beleértve a veseelégtelenséget is) és a szérumelektrolit-szintek (köztük a kalcium, foszfor és magnézium) eltéréseit észlelték. Hypocalcaemia esetén kalcium-glükonát infúziókat kell alkalmazni, ha az klinikailag indokolt.

CalciviD

A készítmény túladagolása hypercalcaemiát és hypervitaminosist idézhet elő. Hypercalcaemia tünetei: anorexia, szomjúságérzés, hányinger, hányás, székrekedés, hasi fájdalom, izomgyengeség, fáradtság, zavartság, polydipsia, polyuria, csontfájdalom, mészlerakódás a vesékben, vesekőképződés, súlyos esetekben szívritmus zavar. Extrém esetben a hypercalcaemia kómához, halálhoz vezethet. Tartósan magas kalciumszint irreverzibilis vesekárosodást, a lágyszövetek meszesedését idézheti elő.

Tej-alkáli-szindróma jelentkezhet nagy mennyiségű kalcium és felszívódó alkáli só (pl. bikarbonát) együttes fogyasztásakor. A tünetek: gyakori vizelési inger, folyamatos fejfájás, étvágytalanság, hányinger, vagy hányás, szokatlan fáradtság vagy gyengeség, hypercalcaemia, alkalosis és vesekárosodás.

Hypercalcaemia kezelése: A kalcium és D-vitamin szedését abba kell hagyni. Ilyen esetben ugyancsak fel kell függeszteni a tiazid-diuretikum, lítium, A-vitamin, D-vitamin, szívglikozid adását is.

Tudatzavaros beteg esetén a gyomor kiürítése szükséges. Rehidrálás és a súlyossági foktól függően mono- vagy kombinált kezelés alkalmazható kacs-diuretikumokkal, biszfoszfonátokkal, kalcitoninnal és kortikoszteroidokkal. A szérum elektrolitokat, a vesefunkciót és diuresist ellenőrizni kell. Súlyos esetben az EKG és a centrális vénás nyomás monitorozása is szükséges.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Csontbetegségek kezelésének gyógyszerei, Biszfoszfonátok, kombináció; ATC-kód: M05BB08

Zoledronsav Richter 4 mg/100 ml oldatos infúzió

A zoledronsav a biszfoszfonátok hatóanyagcsaládba tartozik, és elsősorban a csontra hat. Az osteoclastok csontreszorpciós tevékenységének gátlószere.

A biszfoszfonátok csontra gyakorolt szelektív hatása a mineralizált csonthoz való erős affinitásukon alapszik, azonban a pontos molekuláris mechanizmus, mely az osteoclast tevékenység gátlásához vezet még nem ismert. Hosszú távú állatkísérletes vizsgálatokban a zoledronsav gátolja a csontreszorpciót anélkül, hogy az újraképződést, a mineralizációt vagy a csont mechanikai tulajdonságait károsan befolyásolná.

A csontreszorpciót erősen gátló hatása mellett a zoledronsav számos daganatellenes hatással is rendelkezik, amelyek hozzájárulhatnak a csontmetasztázisok kezelésében elért összesített hatásosságához.

Preklinikai vizsgálatokban az alábbi tulajdonságait mutatták ki:

• In vivo: Az osteoclast okozta csontreszorpció gátlása, ami megváltoztatva a csontvelő mikrokörnyezetét kedvezőtlenebbé teszi a daganatsejtek növekedését, antiangiogen hatás, fájdalomcsökkentő hatás.

• In vitro: Az osteoblast proliferáció gátlása, a tumorsejtekre gyakorolt direkt citosztatikus és pro-apoptotikus hatás, más daganatgátló szerekkel való szinergista citosztatikus hatás, antiadhéziós/inváziós aktivitás.

Előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzésére végzett klinikai vizsgálati eredmények

Az első, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban prostatacarcinomás betegekben a 4 mg zoledronsavat placebóval hasonlították össze, a csontrendszert érintő események (Skeletal Related Events, SREs) prevencióját vizsgálva. A 4 mg zoledronsav a placebóval szemben szignifikánsan csökkentette a legalább egy, csontrendszert érintő eseményt (SRE) elszenvedő betegek arányát, >5 hónappal megnyújtotta az első SRE megjelenésének medián idejét, és csökkentette az egy betegre egy év alatt jutó események incidenciáját - a skeletalis morbiditási rátát. A multiplex eseményanalízis a 4 mg zoledronsav csoportban 36%-os rizikócsökkenést mutatott az SRE bekövetkeztének tekintetében a placebóhoz viszonyítva. A 4 mg zoledronsavval kezelt betegek fájdalomnövekedése kisebb mértékű volt a placebocsoportban beszámoltakhoz képest, a különbség a 3., 9., 21. és 24. hónapban szignifikánssá vált. Kevesebb 4 mg zoledronsavval kezelt beteg szenvedett patológiás törést is. A kezelés hatása kevésbé volt kifejezett a blastos laesiokat mutató betegekben. A hatásosságra vonatkozó eredményeket a 3. táblázat mutatja.

Egy második, szolid daganatokat (emlő- és prostatacarcinomát nem) felölelő vizsgálatban a 4 mg zoledronsav szignifikánsan csökkentette az SRE-t mutató betegek arányát, >2 hónappal megnyújtotta az első SRE megjelenésének medián idejét, és csökkentette a skeletalis morbiditási rátát. A multiplex eseményanalízis a 4 mg zoledronsav csoportban 30,7%-os rizikócsökkenést mutatott az SRE bekövetkeztének tekintetében a placebóhoz viszonyítva. A hatásosságra vonatkozó eredményeket a 4. táblázat mutatja.

3. táblázat: A hatásosság eredményei (hormonkezelésben részesülő prostatacarcinomás betegek)

	SRE (+TIH)		Törések*		A csont irradiációs kezelése
	4 mg zoledronsav	placebo	4 mg zoledronsav	placebo	4 mg zoledronsav	placebo
N	214	208	214	208	214	208
Az SRE-s betegek aránya (%)	38	49	17	25	26	33
p-érték	0,028		0,052		0,119
Az SRE-ig eltelt medián idő (nap)	488	321	NÉ	NÉ	NÉ	640
p-érték	0,009		0,020		0,055
Skeletalis morbiditási ráta	0,77	1,47	0,20	0,45	0,42	0,89
p-érték	0,005		0,023		0,060
A többszörös események kockázatának csökkenése** (%)	36	-	NA	NA	NA	NA
p-érték	0,002		NA		NA

* Beleértve a csigolya- és nem csigolyafrakturákat.

** Az összes csontrendszeri esemény (összmennyiség és az egyes eseményekig eltelt idő a vizsgálat alatt).

NÉ Nem érte el.

NA Nem alkalmazható.

4. táblázat: A hatásossági eredmények (szolid tumorok, kivéve az emlő- és prostatacarcinomát)

	Bármilyen SRE (+TIH)		Törések*		A csont irradiációs kezelése
	4 mg zoledronsav	placebo	4 mg zoledronsav	placebo	4 mg zoledronsav	placebo
N	257	250	257	250	257	250
Az SRE-s betegek aránya (%)	39	48	16	22	29	34
p-érték	0,039		0,064		0,173
Az SRE-ig eltelt medián idő (nap)	236	155	NÉ	NÉ	424	307
p-érték	0,009		0,020		0,079
Skeletalis morbiditási ráta	1,74	2,71	0,39	0,63	1,24	1,89
p-érték	0,012		0,066		0,099
A többszörös események kockázatának csökkenése** (%)	30,7	-	NA	NA	NA	NA
p-érték	0,003		NA		NA

* Beleértve a csigolya- és nem csigolyafrakturákat.

** Az összes csontrendszeri esemény (összmennyiség és az egyes eseményekig eltelt idő a vizsgálat alatt).

NÉ Nem érte el.

NA Nem alkalmazható.

Egy randomizált, kettős vak III. fázisú vizsgálatban a 4 mg zoledronsav hatását minden 3–4 héten adott 90 mg pamidronáttal vetették össze a legalább egy csontlaesios myeloma multiplexben vagy emlőcarcinomában szenvedő betegek esetében. Az eredmények azt mutatták, hogy a 4 mg zoledronsav éppoly hatásos volt az SRE prevenciójában, mint a 90 mg pamidronát. A multiplex eseményanalízis a pamidronáttal kezeltekkel összevetve szignifikáns rizikócsökkenést (16%) mutatott a 4 mg zoledronsavval kezelt betegek esetében. A hatásosságra vonatkozó eredményeket az 5. táblázat mutatja.

5. táblázat: A hatásosság eredményei (emlőcarcinomában és myeloma multiplexben szenvedő betegek)

	SRE (+TIH)		Törések*		A csont irradiációs kezelése
	4 mg zoledronsav	pamidronát 90 mg	4 mg zoledronsav	pamidronát 90 mg	4 mg zoledronsav	pamidronát 90 mg
N	561	555	561	555	561	555
Az SRE-s betegek aránya (%)	48	52	37	39	19	24
p-érték	0,198		0,653		0,037
Az SRE-ig eltelt medián idő (nap)	376	356	NÉ	714	NÉ	NÉ
p-érték	0,151		0,672		0,026
Skeletalis morbiditási ráta	1,04	1,39	0,53	0,60	0,47	0,71
p-érték	0,084		0,614		0,015
A többszörös események kockázatának csökkenése** (%)	16	-	NA	NA	NA	NA
p-érték	0,030		NA		NA

* Beleértve a csigolya- és nem csigolyafrakturákat.

** Az összes csontrendszeri esemény (összmennyiség és az egyes eseményekig eltelt idő a vizsgálat alatt).

NÉ Nem érte el.

NA Nem alkalmazható.

A 4 mg zoledronsavat vizsgálták ezenkívül egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos vizsgálatban is, amelybe 228 olyan beteget vontak be, akiknek emlőcarcinoma következtében kialakult, bizonyított csontmetasztázisuk volt. A vizsgálatban a 4 mg zoledronsavnak a csontrendszert érintő eseményekre (SRE) gyakorolt hatását vizsgálták. Az SRE arány: az SRE-k összes száma (kivéve a hypercalcaemiát, és a korábbi törésekre korrigálva) osztva a teljes kockázati időtartammal. A betegek egy éven keresztül négyhetente 4 mg zoledronsavat vagy placebót kaptak. A betegeket egyenlő arányban sorolták a zoledronsav-kezelést, illetve a placebot kapó csoportokba.

Az SRE arány (esemény/emberév) 0,628 volt a zoledronsav és 1,096 a placebo mellett. Azon betegek aránya, akiknél legalább egy SRE fellépett (hypercalcaemia kivételével) 29,8% volt a zoledronsav-kezelést kapó csoportban, szemben a placebócsoportban mért 49,6%-kal (p=0,003). Az első SRE kialakulásáig eltelt idő mediánértékét a zoledronsav-kezelést kapó csoportban a vizsgálat végéig nem érték el, és az jelentősen hosszabb volt, mint placebo mellett (p=0,007). A 4 mg zoledronsav egy többszörös esemény elemzés alapján 41%-kal csökkentette az SRE-k kialakulásának kockázatát (kockázat arány=0,59, p=0,019) a placebóhoz viszonyítva.

A zoledronsav-kezelésben részesülő csoportban a placebóhoz viszonyítva (1. ábra) a fájdalompontszámok statisztikailag szignifikáns javulását (rövid fájdalom teszttel [Brief Pain Inventory, BPI] mérve) a negyedik héten és a vizsgálat során minden további időpontban tapasztalták. A fájdalompontszám a zoledronsav esetében következetesen a kiindulási érték alatt volt, és a fájdalomcsökkenést az analgetikus pontszám csökkenése kísérte.

1. ábra: A BPI-pontszám átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva. A statisztikailag szignifikáns különbségek jelölve vannak (*p<0,05) a két kezelés (4 mg zoledronsav vs. placebo) összehasonlításának céljából.

CZOL446EUS122/SWOG vizsgálat

Ebben a megfigyeléses vizsgálatban az volt az elsődleges cél, hogy megbecsüljék az állkapocs osteonecrosisának (ONJ) 3 év utáni összesített incidenciáját zoledronsavat kapó, csontáttétes rákbetegeknél. Az osteoclastgátló terápiát, egyéb daganatellenes terápiát és a fogászati ellátást a klinikai javallatnak megfelelően végezték, hogy a lehető legjobban szimulálják az intézeti és közegészségügyi ellátást. Kiinduláskor fogászati kivizsgálást javasoltak, ám az nem volt kötelező.

A 3491 értékelhető beteg közül 87 esetben igazolták az ONJ diagnózisát. Összességében az igazolt ONJ becsült, kumulatív incidenciája 3 év után 2,8% volt (95%-os CI: 2,3–3,5%). Az arány 0,8% volt az 1. évben és 2,0% volt a 2. évben. A 3 év utáni, igazolt ONJ a myelomában szenvedő betegeknél volt a leggyakoribb (4,3%) és az emlőrákban szenvedő betegeknél volt a legritkább (2,4%). Az igazolt ONJ esetei statisztikailag szignifikánsan gyakoribbak voltak myeloma multiplexben szenvedő betegeknél (p=0,03), mint az összes többi daganatbetegségben együttesen.

Gyermekek és serdülők

A súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő 1 és betöltött 18. életév közötti gyermekek és serdülők kezelése során kapott klinikai vizsgálati eredmények

Az intravénás zoledronsav súlyos (I-es, III-as és IV-es típusú) osteogenesis imperfectában (1 és betöltött 18. életév közötti) gyermekek és serdülők esetén mutatott hatását intravénás pamidronáthoz hasonlították egy nemzetközi, multicentrikus, randomizált, nyílt vizsgálatban, terápiás csoportonként sorrendben 74 és 76 betegnél. A vizsgálat kezelési periódusa 12 hónap volt, amit egy 4-9 hetes szűrési periódus előzött meg, melynek során legalább 2 hétig D-vitamin- és elemi kalciumpótlást kaptak. A klinikai program során az 1 – < 3 éves betegek háromhavonta 0,025 mg/ttkg zoledronsavat (legfeljebb 0,35 mg-os egyszeri maximális dózisban) a 3 és betöltött 18 életév közötti betegek pedig háromhavonta 0,05 mg/ttkg zoledronsavat kaptak (legfeljebb 0,83 mg-os egyszeri maximális dózisban). Kiterjesztéses vizsgálatot végeztek annak érdekében, hogy megállapítsák az évente egyszer vagy kétszer adagolt zoledronsav hosszú távú felhasználásának biztonságosságát mind általános szempontból, mind a veseműködésre gyakorolt hatás szempontjából. A 12 hónapig tartó kiterjesztéses időszakban olyan gyermekeket kezeltek, akik az alapvizsgálatban már részesültek egy éven keresztül zoledronsav vagy pamidronát kezelésben.

A vizsgálat elsődleges végpontjául a lumbális gerinc csontdenzitásának (bone mineral density, BMD) százalékos eltérése szolgált a kezelés előtti alapértékhez viszonyítva a 12 hónapig tartó kezelést követően. Bár a BMD-re gyakorolt becsült hatások hasonlóak voltak, a vizsgálat felépítése nem volt eléggé robusztus annak megállapítására, hogy a zoledronsav hatásossága nem gyengébb. Főként a törés gyakoriságában és a fájdalomban mutatott hatásosságra vonatkozólag nem mutatkozott kellő bizonyíték. Súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő, zoledronsavval kezelt betegekben az alsó végtag hosszú csontjainak törését az esetek 24%-ában (combcsont), illetve 14%-ában (sípcsont) jelentették, a pamidronáttal kezelteknél jelentett 12%-kal és 5%-kal szemben, függetlenül a betegség típusától és az ok-okozati viszonytól, azonban az átlagos csonttörés gyakoriság a zoledronsavval (43% [32/74 ]), illetve a pamidronáttal kezelt betegek esetében (41% [31/76 ]) hasonló volt. A törési kockázat értékelését megnehezíti az a tény, hogy a súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő betegeknél már a kórfolyamat következtében is gyakori a törések előfordulása.

Az ebben a populációban tapasztalt mellékhatások típusai hasonlóak voltak azokhoz a reakciókhoz, melyeket korábban a csontrendszert érintő előrehaladott rosszindulatú daganatos megbetegedésben szenvedő felnőttek esetén már megfigyeltek (lásd 4.8 pont). Az előfordulási gyakoriság szerint csoportosított mellékhatásokat a 6. táblázat szemlélteti. A következő egyezményes besorolás használatos: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 –<1/100), ritka (≥1/10 000 –<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

6. táblázat: Súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél megfigyelt mellékhatások¹

Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori:	Fejfájás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Gyakori:	Tachycardia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Gyakori:	Nasopharyngitis
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori: Gyakori:	Hányás, hányinger Hasi fájdalom
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Gyakori:	Végtagfájdalom, ízületi fájdalom, csont- és izomfájdalom
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori: Gyakori:	Láz, kimerültség Akut fázis reakció, fájdalom
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Nagyon gyakori: Gyakori:	Hypocalcaemia Hypophosphataemia

¹ Az 5%-nál kisebb gyakorisággal előforduló nemkívánatos hatások orvosi értékelése azt mutatja, hogy ezek az esetek konzisztensek a zoledronsav általános biztonságossági profiljával (lásd 4.8 pont).

A súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő gyermekgyógyászati betegek esetén a zoledronsav-kezelés fokozottabb kockázatot jelent az akut fázis reakció, a hypocalcaemia és az ismeretlen eredetű tachycardia kialakulására, mint a pamidronát-kezelés, de ez a különbség ismételt infúziót követően csökkent.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a zoledronsavat tartalmazó referencia gyógyszer vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől tumor indukálta hypercalcaemia kezelésében és előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

CalciviD:

A kalcium és D₃-vitamin adagolás ellensúlyozza a parathormon (PTH) kalciumhiány okozta termelés-növekedését, amely megnövekedett csontreszorpcióhoz vezet. A D-vitamin növeli a kalcium intestinalis felszívódását.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Egy intézményben ápolt D-vitaminhiányos betegek körében végzett klinikai vizsgálat azt mutatta, hogy napi két 500 mg kalciumot és 400 NE D₃-vitamint tartalmazó tabletta 6 hónapon át történő szedése normalizálta a D₃-vitamin 25-hidroxilezett metabolitjának plazmaszintjét, enyhítette a szekunder hyperparathyreosist és csökkentette az alkalikusfoszfatáz-szintet.

Egy 18 hónapos kettős vak, placebokontrollos, 3270 intézményben ápolt, 846 éves nő bevonásával végzett vizsgálat során a résztvevők 800 NE/nap D-vitamint és 1200 mg/nap elemi kalciumnak megfelelő kalcium-foszfátot kaptak, amelynek következtében, szignifikánsan csökkent a PTH-szekréció. A 18 hónapos kezelés után végzett „intent-to treat” analízis alapján 80 csípőcsonttörést találtak a kalcium-D-vitaminnal kezelt és 110 törést a placebo csoportban (p = 0,004). A 36 hónapos követéses vizsgálat után a kezelt csoportból 137 nő esetében (n = 1176), míg a placebo csoportból 178 fő esetében (n = 1127) regisztráltak legalább egy csípőcsonttörést (p < 0,02).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Zoledronsav

Az alábbi farmakokinetikai adatokat (melyeket nem találtak dózisfüggőnek) 64, csontmetasztázisban szenvedő beteg 2, 4, 8 és 16 mg zoledronsav egyszeri és többszöri, 5 és 15 perces infúziós kezelése szolgáltatta.

A zoledronsav infúzió megkezdését követően a zoledronsav plazmakoncentrációja gyorsan emelkedett és az infúzió beadásának végére elérte a csúcskoncentrációt. Ezt gyors csökkenés követte, 4 óra elteltével a csúcskoncentrációnak már csak <10%-a, 24 óra elteltével pedig már csak <1%-a volt kimutatható, majd egy hosszú időszak következett, melynek során a mért koncentrációk nagyon alacsonyak voltak és a 28. napon beadott második zoledronsav infúziót megelőzően nem haladták meg a csúcskoncentráció 0,1%-át.

Az intravenásan beadott zoledronsav három fázisban eliminálódik: a szisztémás keringésből gyors bifázisos jelleggel tűnik el, a felezési idő t_½α 0,24 és t_½β 1,87 óra, melyet hosszú eliminációs fázis követ, ahol a terminális felezési idő, t_½γ pedig 146 óra. A zoledronsav a plazmában nem akkumulálódik a 28 naponta adott ismételt adagok után sem. A zoledronsav nem metabolizálódik, változatlanul ürül ki a vesén keresztül. Az első 24 órában a bevitt adag 39 ± 16%-a ürül ki a vizelettel, míg a többi elsősorban a csontszövethez kötődik. A csontszövetből nagyon lassan szabadul fel és kerül a szisztémás keringésbe, majd a vesén keresztül ürül ki. A teljes test clearance 5,04 ± 2,5 l/óra, függetlenül az alkalmazott adagtól, nemtől, kortól, rassztól és testtömegtől. Az infúziós idő 5-ről 15 percre történő növelése a zoledronsav-koncentráció 30%-os csökkenését okozta az infúzió végére, de a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) értékre nem volt hatása.

Miként más biszfoszfonátok esetén, a zoledronsav farmakokinetikai paraméterei is erős egyéni variációt mutattak.

A zoledronsavra vonatkozóan nincs farmakokinetikai adat a hypercalcaemiás, vagy májelégtelenségben szenvedő betegek esetében. A zoledronsav in vitro nem gátolja a humán P450 enzimeket, nem mutat biotranszformációt, és állatkísérletekben az alkalmazott adagok kevesebb mint 3%-a volt kimutatható a székletben, arra utalva, hogy a májfunkciónak nincs lényeges szerepe a zoledronsav farmakokinetikájában.

A zoledronsav vese-clearance-e korrelációt mutatott a kreatinin-clearance-szel, a veseclearance a kreatinin-clearance értékének 75 ± 33%-a; 64 daganatos betegnél vizsgálva ez átlagosan 84 ± 29 ml/percnek (szélső értékek 22–143 ml/perc) felelt meg. Populációs vizsgálatok szerint a 20 ml/perc (súlyos vesekárosodás) vagy 50 ml/perc (mérsékelt fokú vesekárosodás) kreatinin-clearance-ű betegeket a 84 ml/perc kreatinin-clearance értékűekkel összehasonlítva a megfelelő zoledronsav clearance értékek 37%-on, illetve 72%-on várhatók. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre (< 30 ml/perc kreatinin-clearance) vonatkozóan csak korlátozott számú farmakokinetikai adat áll rendelkezésünkre.

Egy in vitro vizsgálatban a zoledronsav alacsony affinitást mutatott a humán vér alakos elemeihez, a 30 ng/ml-től 5000 ng/ml-ig terjedő koncentrációkban 0,59-es átlagos vér/plazma koncentrációs aránnyal. A plazmafehérje-kötődés alacsony, a nem kötött frakció a 2 ng/ml zoledronsav mellett mért 60%-tól 2000 ng/ml zoledronsav mellett mért 77%-ig terjed.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

A súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő gyermekek és serdülők esetén szerzett korlátozott farmakokinetikai adat arra utal, hogy a zoledronsav farmakokinetikája a 3 és betöltött 18. életév közötti gyermekeknél és serdülőknél – hasonló mg/ttkg dózis mellett – a felnőttekéhez hasonló. Úgy tűnik, hogy az életkor, a testtömeg, a nem és a kreatinin-clearance nincs hatással a zoledronsav szisztémás expozíciójára.

Kalcium:

Felszívódás

A szájon át bevitt kalcium mintegy 30%-a szívódik fel a tápcsatornából.

Eloszlás és biotranszformáció

A szervezet kalcium tartalmának 99%-a a csontok és a fogak ásványi anyagokból felépülő részében található. A fennmaradó 1% az intra- és az extracellularis térben fordul elő. A vér összes kalcium tartalmának kb. 50%-a az élettani szempontból aktív, ionizált forma, hozzávetőleg 10%-a citráttal, foszfáttal és más anionokkal komplexet képez. A szérumkalcium fennmaradó 40%-a fehérjékhez, elsősorban albuminhoz kötve fordul elő.

Elimináció

A kalcium a vizelettel, a széklettel és a verejtékkel ürül ki. A vizelettel történő kiválasztás a glomeruláris filtrációtól és a tubuláris reabszorpciótól függ.

D-vitamin:

Felszívódás

A D₃-vitamin a vékonybélből szívódik fel.

Eloszlás és biotranszformáció

A kolekalciferol és metabolitjai a vérben egy specifikus globulinhoz kapcsolódva keringenek. A kolekalciferolt a máj hidroxilálja aktív 25-hidroxi-kolekalciferollá, ami a vesében 1,25-hidroxi-kolekalciferollá alakul. Az 1,25-hidroxi-kolekalciferol metabolit felelős a kalciumfelszívódás emelkedéséért. A nem metabolizálódott D-vitamin a zsír- és izomszövetben raktározódik.

Elimináció

A D-vitamin a széklettel és a vizelettel ürül.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Zoledronsav

Akut toxicitás

A legmagasabb nem letális egyszeri intravénás adag egereknél 10 mg/ttkg, patkányoknál 0,6 mg/ttkg volt.

Szubkrónikus és krónikus toxicitás

A patkányok a szubkután és a kutyák az intravénásan alkalmazott, 4 hetes zoledronsav-kezelést jól tolerálták 0,02 mg/ttkg napi adagig. A patkányok a 0,001 mg/ttkg/nap szubkután, ill. a kutyák a 2‑3 naponta egyszer adott 0,005 mg/ttkg intravénás adagokat, 52 héten át alkalmazva, szintén jól tolerálták.

Ismételt adagolás vizsgálatokban, a leggyakoribb eltérés – csaknem valamennyi dózis alkalmazásakor – a primer spongiosa állomány megnövekedése volt a növekedésben lévő állatok hosszú csöves csontjainak metaphysisében, ami az anyag farmakológiai (antireszorptív) hatásával hozható kapcsolatba.

Állatkísérleteknél a krónikus, ismételt parenterális adagolás esetén a vesére vonatkozó biztonsági sáv keskeny volt, de az egyszeri (1,6 mg/ttkg) dózisú és az egy hónapon át tartó ismételt (0,06‑0,6 mg/ttkg/nap) adagolású vizsgálatokban a kumulatív mellékhatásmentes szintek ("no adverse event levels", NOAELs) nem utaltak vesére kifejtett hatásra annál a mennyiségnél, amely megfelelt vagy meghaladta a maximálisan javasolt humán terápiás adagot. A zoledronsav hosszabbtávú, ismételt alkalmazása a maximálisan javasolt humán terápiás adagban toxikus hatásokat eredményezett más szervekben, beleértve a gyomor-bél rendszert, a májat, lépet és a tüdőt, valamint az intravénás injekció beadásának helyét.

Reprodukciós toxicitás

Patkányoknál a ≥ 0,2 mg/ttkg szubkután zoledronsav adag teratogén volt. Bár nyulaknál sem teratogenitást, sem foetotoxicitást nem észleltek, maternalis toxicitást azonban igen. Patkányoknál a legkisebb vizsgált adag mellett (0,01 mg/ttkg) dystociát észleltek.

Mutagenitás és karcinogenitás

A zoledronsav a mutagenitási tesztekben nem bizonyult mutagénnek, és a karcinogenitási tesztekben sem mutatta annak jelét, hogy bárminemű karcinogén hatással bírna.

CalciviD:

Állatkísérleteknél a humán terápiás dózis többszörösének alkalmazásakor teratogén hatást figyeltek meg. Az ártalmatlanságra vonatkozóan a fentebb megadottakon túlmenően további információ nem áll rendelkezésre.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Zoledronsav Richter 4 mg/100 ml oldatos infúzió

mannit (E421)

injekcióhoz való víz

nátrium-citrát

CalciviD:

Tablettamag:

magnézium-sztearát

kroszpovidon (A típus)

kopovidon (K-érték: 25,2-30,8)

mikrokristályos cellulóz

szacharóz

zselatin

all-rac--tokoferol (E307)

hidrogénezett szójababolaj

kukoricakeményítő

Filmbevonat:

Sepifilm 4202 yellow PW:

sárga vas-oxid (E172)

hipromellóz (15 mPas)

titán-dioxid (E171)

makrogol 3350

talkum

6.2 Inkompatibilitások

Zoledronsav Richter 4 mg/100 ml oldatos infúzió

Ezt a gyógyszert tilos kalciummal vagy más, két vegyértékű kationt tartalmazó infúziós oldattal, például Ringer-laktát oldattal keverni.

Egyedüli intravénás oldatként, elkülönített infúziós szereléken át kell beadni.

CalciviD:

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

Zoledronsav Richter 4 mg/100 ml oldatos infúzió:

Az első felbontás után a készítmény kémiai és fizikai stabilitása 2 °C–8 °C között és 25 °C-on 24 órán át igazolt. Mikrobiológiai szempontból az oldatos infúziót azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége. A hűtőszekrényben tárolt oldatot ezután az alkalmazás előtt hagyni kell szobahőmérsékletűre melegedni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on, a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tartandó.

Zoledronsav Richter 4 mg/100 ml oldatos infúzió

A gyógyszer első felbontása utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

1 db injekciós tartály Zoledronsav Richter 4 mg/100 ml oldatos infúzió és 2×14 db CalciviD filmtabletta színtelen, átlátszó PVC//Al buborékcsomagolásban, Chirana CHG 531, Chirana CHG 318, Chirana CHG 331 vagy Braun Intrafix Primeline típusú, egyszerhasználatos infúziós szerelékkel vagy a nélkül, egy dobozban.

100 ml oldat lehúzható, ezüst színű alumínium fóliával borított, két infúziós csatlakozási ponttal rendelkező gumidugót tartalmazó, PP kupakkal ellátott, színtelen PP tartályba töltve.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Zoledronsav Richter 4 mg/100 ml oldatos infúzió

A Zoledronsav Richter kezelésével kapcsolatos további információk, köztük a csökkentett dózisok elkészítésére vonatkozó útmutatás, a 4.2 pontban található.

Kizárólag tiszta, részecskéktől és elszíneződéstől mentes oldatot szabad alkalmazni.

Az egészségügyi szakembereknek nem tanácsos a fel nem használt gyógyszert a szennyvízelvezető rendszeren keresztül megsemmisíteni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Az infúziós szerelék alkalmazására vonatkozó utasításokat lásd a használati útmutatójában.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi, kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMIBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Richter Gedeon Nyrt.

H-1103 Budapest

Gyömrői út 19-21.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23031/02 1×100 ml infúziós tartály infúziós szerelék nélkül

+ 2×14 átlátszó PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23031/03 1×100 ml infúziós tartály Chirana CHG 531 típusú egyszerhasználatos infúziós szerelékkel

+ 2×14 átlátszó PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23031/04 1×100 ml infúziós tartály Chirana CHG 318 típusú egyszerhasználatos infúziós szerelékkel

+ 2×14 átlátszó PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23031/05 1×100 ml infúziós tartály Chirana CHG 331 típusú egyszerhasználatos infúziós szerelékkel

+ 2×14 átlátszó PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23031/06 1×100 ml infúziós tartály Braun Intrafix Primeline típusú egyszerhasználatos infúziós szerelékkel

+ 2×14 átlátszó PVC//Al buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. október 5.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. szeptember 6.